Dünya çapında yaklaşık bir milyar insanı etkilemekte olan kronik ağrının altında yatan sebepleri ve ağrının vücuttaki mekanizmasını anlamak için DNA çalışmaları da yapılıyor. Genetik çalışmalar, ağrı tedavisini kökten değiştirme başarısından çok uzak olmasına rağmen, bazı araştırmacılar bir dizi keşfin köşeyi dönmek üzere olduğunu düşünüyorlar.
Nörolog Stephen Waxman genlerin kronik ağrı üzerine etkisini anlamak istiyor, bu sırrı çözerek birlikte çalıştığı hastalarına bir güvence sağlamayı umut ediyor. Bu hastalardan bazıları eski yaralanmalardan, bazıları diyabetik sinir hasarından dolayı ıstırap çekmekte. Bazıları ise ender hastalıklardan dolayı ağrılarla savaşıyor, örneğin kalıtsal eritromelalji hastalığında, eller ve ayaklar hafif sıcakla temas ettiklerinde ya da hafif egzersiz yaptıklarında yanmaya yakın bir acı deneyimliyor. Waxman’ın açıklamasına göre, bu insanlar için çorap giymek ile vücuduna baştan aşağı lav dökülmesi eşdeğer eylemler.
Yale Üniversitesi Sinirbilim ve Yenilenme Araştırma Merkezi’nde çalışan araştırmacı Waxman’a göre, dünya çapında yaklaşık bir milyar insanı etkilemekte olan kronik ağrının altında yatan sebepleri ve ağrının vücuttaki mekanizmasını anlamak için DNA analizleri yapılmalı. Araştırmacılar, bu çalışmalar sonucu elde edilen bulgular sayesinde, kronik ağrısı olan hastalara daha iyi tedavi imkânları sağlamayı amaçlıyor; ağrıyı hedefleyen, hisleri köreltmeyen ve bağımlılığa yol açmayan ilaçlar sayesinde onlara yardımcı olmayı umuyorlar.
Ancak bu çalışmalar zaten on yıllardır süren araştırmalar. Araştırmacılar genetiğin ağrı üzerinde önemli bir rolü olduğunda hemfikirler, insanların ağrıyı nasıl deneyimlediği üzerinde yüzde 20 ile yüzde 60’a varan farklılıklar genlerdeki değişikliklerle ilişkilendirildi. Buna rağmen, buna sebep olan yerler, DNA üzerinde spesifik olarak belirlenebilmiş değil. Problemin karmaşıklığı düşünüldüğünde, yapılan çalışmalarda araştırmacıların karşı karşıya kaldıkları güçlüklerde nasıl zorlandıkları anlaşılabilir. Hastalığın örneğin 1000 tane gen tarafından yönetildiğini bulduktan sonra, ona çözüm üretmenin ne kadar güç olacağını düşünen araştırmacılar olduğu gibi (Kanada’daki McGill Üniversitesi ağrı araştırmacısı Jeffrey Mogil örneğin), devam eden çalışmalar sayesinde faydalı keşifler ve çözümler bulmalarının mümkün olduğunu öngören araştırmacılar da var.
Genetik çalışmaların iki farklı yolu
Mogil’in ofisinin karşısında çalışan moleküler genetikçi Luda Diatchenko ağrı genlerini bulmak için yaptığı araştırmalarda oldukça azimli. Ellerinde çok fazla bilinmeyen olması, biliminsanlarının büyük buluşların hemen eşiğinde olduklarını gösterdiğini düşünüyor. Ağrı genetiği deneyleri tasarlamanın ve genomu çalışmaya olanak tanıyan, karşılanamayacak kadar pahalı olmayan yöntemleri bulmalarının oldukça zaman aldığından bahsediyor. Çalışmaların daha bitmediğini, ama yakında bir patlama olacağını azimle belirtiyor.
İngiltere’deki Londra Kraliyet Koleji Üniversitesi’nden Stephen McMahon adlı bir sinirbilimcinin açıklamasına göre, ağrı genetiği araştırmacıları bu alanda çalışırken iki farklı yol takip etmekte. Birincisi, Waxman gibi araştırmacıların izlediği yol: Çeşitli ailelerde görülen ender ağrı hastalıklarını çalışarak, tek gen mutasyonları aramak; örneğin kalıtsal eritromelalji dünya çapında 30-40 aileyi etkilemekte ve bu hastalığa sebep olan gendeki mutasyon, sodyum-iyon kanalının fazla aktif olmasına neden oluyor. Aslında bir protein olan bu kanal, sonuç olarak periferik sinirlere ağrı sinyalleri gitmesine sebep oluyor. Eğer bu bilgi doğrultusuda kronik ağrısı olan bireylerde bu proteninin aktifliğini azaltacak bir ilaç üretimi yapılabilirse, sistematik çalışmalar sayesinde sinir hücrelerine ağrı sinyalinin gönderimini azaltacak tedaviler geliştirilebilir ve böylece uyku, kafa karışıklığı, bağımlılık ya da denge kaybı gibi yan etkiler de oluşmaz. Amgen, Pfizer ve Convergence Pharmaceuticals gibi ilaç firmaları bu proteni baskılayacak ilaçlar üzerinde çalışmaktalar, ama Waxman henüz bu ilacın tedavilerde kullanılabileceği bir aşamaya pek çok yıllar sonra gelineceğini düşünüyor. Sadece bu sodyum kanalını hedefleyecek bir ilaç tasarlamak oldukça zorlu bir iş, farklı bir tip sodyum kanalını hedeflemesi ise oldukça tehlikeli sonuçlar doğurabilir.
İkinci yol ise daha kapsamlı: Yalnızca kalıtsal olan ağrılar yerine, geniş hasta topluluklarının DNA’ları dizilenerek ağrıyla ilişkilendirilebilecek genetik farklılıklar, karakterler, fenotipler incelenmekte. Geniş kapsamlı olarak başlayan bu incelemenin daralarak, sonuçta kronik ağrısı olan bu pek çok insan için önemli birtakım genlere kadar indirgenmesi amaçlanıyor. Ancak bu araştırmalar sayesinde anlaşıldı ki, ağrı denen şey, tıpkı pek çok kronik durumda olduğu gibi, bir insan için konuşulduğunda bile yüzlerce genin birleşiminin çevresiyle olan etkileşimi sonucu oluşuyor.
Chabot-Doré gibi araştırmacılar, kronik ağrıda etkili olan genleri arıyor.
Kimi bilinmezler
Kuzey Karolina’daki Duke Üniversitesi’nde Geleneksel Ağrı Tıbbı Merkezi’nin başındaki William Maixner, kronik ağrıyı, çevresel faktörler doğrultusunda zamanla değişmesinden ve hem psikolojik hem de sinirsel hasara yol açmasından dolayı mozaiklerden oluşan bir patikaya benzetiyor. Maixner, Diatchenko ve diğer araştırmacılar ağrıyla ilişkili hastalıklarda rol alan genetik mekanizmaları açığa çıkarmak için çalışmaları sürdürüyorlar.
Orofasiyal Ağrı: Geleceğe Yönelik Değerlendirme ve Risk Analizi (OPPERA) adlı çalışma, sebebi bilinmeyen ve yüz ağrılarına sebep olan temporomandibular bozukluklara (TMB) sahip insanlara odaklanıyor. Ekip beş yıllık bir sürede, TMB olmayan 2700’den fazla kişiden ve çalışma sırasında TMB yaşayan 260 kişiden veri topladı. Maixner’in grubu ağrıyı düzenleyen 358 gende tek nükleotid polimorfizmleri (SNP) denen DNA varyasyonlarını inceleyerek, gönüllülerde 202 farklı fenotip gözlemledi. İlk bulgular TMB’nin karmaşıklığını vurguladı. Araştırmacılar bu bozuklukla ilgili herhangi bir genetik varyasyon bulamadı. Ancak, TMB risk faktörleriyle bağlantılı olan beş tane SNP buldular; bunlardan birisi de spesifik olmayan yüz ağrısı, fiziksel belirtiler, stres ve negatif ruh haliyle ilintiliydi O zamandan bu yana takım, çalışmayı OPPERA katılımcılarının bütün genomunu incelemek yönünde büyüttü: 2017’de sonuçlarını açıklamayı umuyorlar.
Ağrı genetiğiyle ilgili çalışmaların çok uzun sürmesinden canı sıkılan Mogil ve McMahon gibi araştırmacılar, bütün genomu kapsayan araştırmaların “suçlu” farklılıkları bulabilmek için yeterli olmadığını ve daha büyük ölçüde yapılacak çalışmalar için de gerekli maddi desteğin bulunmadığını söylüyorlar.
Problemi daha da karmaşıklaştıran şey, kronik ağrı yaşayan insanların fenotipini doğru şekilde belirleyebilmek. Oslo’daki Norveç Halk Sağlık Enstitüsü’nde ağrı psikoloğu olan Christopher Sivert Nielsen, farklı teşhisler konan ağrı bozukluklarının, genellikle birbirinden çok farklı olmadığını söylüyor. Kronik ağrı çok sık görüldüğünden tanımlanması için gereken belirtileri tespit etmek hayli zorlu. Yani kronik ağrı, multipl skleroz (MS) gibi semptomları belirli hastalıklardan çok farklı. “Eğer MS çalışıyorsanız, kliniğe gidersiniz, vakalara bakarsınız ve dünyanın geri kalanı size belirtileri temin eder; ama ağrı söz konusu olduğunda bu işlemez” diyor Nielsen. “Birçok ağrı tipinin ortak genetik kökeni olduğu için, kontrol grubunuzda bağlantı çalışmanızı bozabilecek farklı bir ağrı yaşayan insan bulunabilir. Fenotipleri bulmak için araştırmacıların ulaşabilecekleri kadar çok katılımcıyı çok daha titiz bir şekilde incelemeleri gerekir” diye ekliyor.
Maixner, OPPERA araştırmacılarının genlerin semptomlarla olan ilgisini çözebilmek için yeni metotlar geliştirmeye çalıştıklarını söylüyor. Bioinformatikçiler popülasyonu üç farklı alt gruba bölecek bir tabakalaştırma prosedürü üstünde çalışıyor. Bu gruplar, deneysel ağrı uyarısına yüksek duyarlılık gösteren, ağrı hissetmeye yatkın olan insanların oluşturacağı bir topluluk; fizyolojik bir rahatsızlıktan dolayı genel geçer semptomları olan bir ağrı hisseden insanlardan oluşacak bir topluluk ve ikisi de olmayan bir topluluktan meydana geliyor . TMB yaşayan insanların çoğu birinci ve ikinci grupta yer alıyor. Maixner bütün popülasyon yerine bu toplulukları inceleyerek genlerin semptomların gelişmesinde ve kendini göstermesinde nasıl bir etkisi olduğunu anlamanın daha kolay olabileceğini öneriyor.
Epigenetik çalışmalar da önemli
Bazı araştırmacılar genomdan öteye, metilasyon gibi çeşitli süreçler sayesinde DNA üzerinde bırakılan işaretleri gösteren epigenoma bakıyor. Epigenetik değişiklikler gen ifadesini değiştirerek çeşitli biyokimyasal olayları etkileyebilir. “Umudumuz kronik ağrı durumundaki ‘açık butonunu’ kontrol eden hücresel süreçleri keşfedebilmek” diyor McMahon.
Bir kişinin kronik ağrı hissetmesinde etkili olabilecek çevresel faktörleri anlamak için epigenetik araştırmaların biliminsanlarına yardımcı olabileceğini söylüyor. Dolayısıyla ilaçların da bu biyolojik olaylar zincirinde en tepede bulunan noktalarda etkili olacak şekilde iyileştirilebileceğini ekliyor. “Nav bloklayıcıları kullanmak askerin ayağına saldırmak gibiyken, epigenetik süreçleri bozmak bütün orduya emir veren bir generali saf dışı bırakmaya benzer” diyor.
McMahon 2014 yılında ağrı hassasiyetleri farklı olan tek yumurta ikizleri üstünde yapılan bir çalışmaya katkı sundu. Takım ağrı geni olan TRPA1’nın da dahil olduğu birkaç gende metilasyon farklılığı olduğunu buldu. Ama epigenetik baş döndürücü şekilde karmaşıktır ve araştırmacılar epigenetik değişiklikleri, bunlara sebep olabilecek olan çevresel faktörlere bağlamanın henüz mümkün olmadığını söylüyor. “Daha işin başındayız” diyen McMahon, epigenetik ya da genetik hedeflerin bulunmasının tek başına yeterli olmadığının altını çizerek bunların hücreler ve model organizmalar üstünde yapılan deneylerle gösterilmesi gerektiğini ekliyor.
Mogil ise “epigenetiğin günün favorisi” olup olmadığını irdeliyor. “Genetikte başarılı olunamadı, dolayısıyla araştırmacılar şimdi ‘bütün fişlerini nereye yatıracaklarını’ soruyorlar” diyor. Şimdilik Mogil araştırmasının odağını ağrı genlerinin belirlenmesinden kemirgen çalışmalarında bulunanları doğrulamaya ve ağrının cinsiyete bağlı olarak nasıl işlendiğine çevirdi. Bu, araştırmacıların ağrının temel mekanizmasını ve genetik, epigenetik bulguların bunlarla ne ilgisi olduğunu anlamasında etkili olabilecek türden bir çalışma.
Mogil araştırmacıların ağrının genetik mekanizmasını, kişiye özel tedaviler üretebilecek ve ilaçların etkinliğini maksimize edebilecek kadar çözümlemeye hiç de yakın olmadıklarını söylüyor. Ama karamsar değil, sadece gerçekçi davranıyor. Hâlâ öğrenecek pek çok şey var ve bir araştırmacı için bu iyi bir haber. “Genetikle ilgili bayıldığım şey bu: Ne aradığınızı bilmeden bile çalışacak çok ilginç proteinler bulabilirsiniz.”
Kaynaklar
1) Slade, G. D. et al. (2013); J. Pain 14, T116-T124.
2) Bair, E. et al. (2016); Pain 157, 1266-1278.
3) Bell, J. T. et al. (2014); Nature Commun. 5, 2978.
