Kronik ağrının tedavisindeki yetersizlikler giderek daha yaygın bir şekilde haşhaştan elde edilen güçlü opioidlerin reçetelenmesine neden oluyor. Ancak son zamanlarda bazı yaratıcı düşünceler yeni umutların da eli kulağında olduğunu müjdeliyor.
Avustralya’da yaşayan 15 yaşındaki Michael, okul arkadaşı tarafından sırtından tekmelenerek yaralanmıştı. Bu şanssız darbe, omurgasının alt kısmında kırığa yol açmıştı. Ağrılı uzun bir süreç sonrasında cerrahi girişim zorunlu hale gelmişti. İzleyen haftalar ve aylar boyunca Michael art arda ameliyatlar geçirmesine rağmen dayanılmaz ağrıları bir türlü dinmedi.
12 ayrı ameliyatla omurgasının dörtte üçü çubuklar ve vidalarla tutturuldu, ancak ağrısına çare olmadı. Michael (bu arada gerçek ismi değil) ergenlik döneminin çoğunu hastanelerde geçirdi ve ölümcül derecede şişmanladı.
Avustralya Hunter Ağrı Merkezi yöneticisi MarcRusso, Michael 20 yaşındayken onunla tanıştığında, yatağa bağımlı, neredeyse ağrıdan hiç uyuyamayan, çılgın dozlarda kuvvetli opioidler (haşhaştan elde edilen ve en çok ağrı kesici özelliğinden yararlanılan, yatıştırıcı ve coşku verici özellikleri de olan ilaç grubu) alan bir genç adam görmüştü karşısında. Michael oradaydı, mevcuttu ama adeta yaşamıyordu.
Michael gibi olgular ne yazık ki nadir değil. Dünya genelinde beş yetişkinden biri -ki 1 milyar insan demek- dirençli ağrılar yaşıyor ve sonunda uykusuzluk, depresyon, işsizlik ve bireysel ilişkilerinin bozulması gibi sonuçlarla karşılaşıyor.
Adelaide’da bulunan Güney Avustralya Üniversitesi’nde kronik ağrı araştırmacılarından biri olan Lorimer Moseley’e göre, ağrı her zaman Michael’da olduğu gibi bir travmayla değil, çoğu zaman ufak bir ters hareketle başlıyor. Örneğin yerden herhangi bir şeyi almak için eğildiğimizde sırtımızı zedeleyebiliyoruz. İster fiziksel zorlamayla olsun, ister cerrahi sonrası oluşsun, ağrıların çoğu kısa sürede iyileşiyor. Ancak hastaların yüzde 10’unda bu süre uzuyor ve akut ağrı artık “kronik” (süreğen) hale geliyor.
Avustralya Sidney Royal North Shore Hastanesi’nde ağrı yönetimi uzmanı olarak çalışan Charles Brooker’a göre, Michael’da da gördüğümüz gibi bir sürü tedavi seçeneği olmasına rağmen çoğu hastada bunların hiçbiri işe yaramıyor. İlaçların etkisi kısa süreli olduğundan, özellikle Amerika’da, fakat aynı zamanda Avustralya’yı da içeren diğer Batı ülkelerinde kronik ağrı için güçlü opioidler reçetelenmeye başlanıyor.
Bu yanlış yönlenmiş tedavi yöntemi trajik bir şekilde adeta opioid bağımlılığı salgınına dönmüş durumda. İngiltere Oxford Üniversitesi’nden ağrı uzmanı Andrew Moore’a göre ise kronik ağrıda neredeyse hiç işe yaramayan opioidler, kullanan kişilerde tarif edilmesi güç bir mutsuzluk kaynağı haline geliyor. Sevindirici haber ise, uzmanların sonunda kronik ağrı mekanizmasını anlamaları ve yeni tedavilerle -hem ilaç, hem aletlerle- opioidlere alternatif güçlü bir tedavi protokolü oluşturmalarıdır.
Opioidlerin etki/etkisizleşme mekanizması ve yeni opioidler
Opioidler etkilerini, omurilik ve beyinde yer alan ağrı nöronlarının µ alıcılarını (opioidlerin ağrı kesici etkilerinin büyük bölümünden sorumlu olan, ama aynı zamanda bağımlılık riskinden de sorumlu alıcılar=reseptörler) hedefleyerek gösterir. Bu alıcılara bağlanan opioid, uyarıyı etkisiz hale getirecek şekilde nöronlar arası nörotransmitter (sinir hücreleri arasında iletişimi sağlayan beyin kimyasalı) salınımını durdurur. Russo’ya göre güçlü opioidler, geçici ağrı tedavisi ve akut ağrıda harika etki yaratır.
Fakat kronik ağrının uzun süreli tedavisinde yan etkiler durumu daha da kötüleştirir. Vücut kolayca tolerans geliştirir (ilaca tepkisiz kalır) ve doktorlar da bu durumda ilacın dozunu arttırmayı istemez. Nitekim Russo, Michael’i hasta olarak gördüğünde ilk yaptığı şey opioid dozlarını azaltmak olmuştu.
Opioidlere karşı tolerans gelişimi mekanizmasını anlamak, araştırmacıları, onları kullanmaktan kaçınmaya yönlendirecektir. İlacın çoğu vücuda girdiğinde ilk olarak non-nöronal hücreler olarak bilinen glia hücreleri tarafından fark edilir. Daha önceleri sadece nöronlar için çatı görevi gördüğü düşünülen glia hücrelerinin artık merkezi sinir sisteminin aktif bir üyesi olduğu bilinmektedir. Bu hücrelerin görevlerinden biri, vücuda giren yabancı ziyaretçileri izlemektir. Yüksek dozda opioid vücuda alındığında, glia hücrelerinden immün (bağışıklık) işaret materyali olan “inflamatuvarsitokin” salgılatarak, bir çeşit savunma yanıtı oluşturur. Bu yanıtın da duyusal nöronları uyararak ilacın “yatıştırıcı” etkisini göstermesi beklenecektir. Russo’ya göre ise bu kadar yüksek doz opioid alınmasının, aynı sistemle başlı başına ağrıya sebep olduğu artık bilinmektedir.
Ancak µopioid alıcılarının ağrıyı baskılamada son derece güçlü hedefler olması, bu ilaçların kullanımının tümüyle terk edilememesine yol açmaktadır. Araştırmacılar, µ reseptörlerini zayıfça aktive edecek, fakat aynı zamanda diğer hedefleri de tetikleyebilecek ilaçlar arayışındalar. µ reseptörlerini aktifleştirmek, ağrı uyarısının beyindeki akışını bozacaktır. Russo’ya göre ideali, ikili etkili ilacın aynı zamanda baskılayıcı sinirleri harekete geçirip beynin tamamı boyunca ağrının baskılanmasını sağlaması olacaktır. İşte bu mekanizma, yeni geliştirilen iki morfin türevi ilacın nasıl çalıştığını bize gösterecektir. Biri, ABD’de 1995’te geliştirilen tramadol, diğeri ise 2008 yılında bulunan tapentadoldür.
Lousiana New Orleans Tulane Üniversitesi’nde yeni grup opioidleri çalışan nörobilimci James Zadiana, farklı bir yaklaşımla araştırmalarına başlamıştı. Opium bitkisi yerine işe beyinden başlamayı tercih etti. İlk büyük sonucu 1997’de elde ettiler. Zadina ve ekibi, beyinde morfine olduğu kadar seçici olabilen ve µ alıcılarına bağlanan bir peptidin (bir çeşit protein) izini buldular. Bu bileşim endomorfin-1 adını aldı ve şimdilerde µ alıcılarının doğal tetikleyicisi olarak biliniyor.
Endomorfin-1, morfin kadar güçlü bir ağrı kesici yanıt oluşturur ve yan etkisi yoktur. Eski bilgilerimizde bu alıcıları tetikleyen herhangi bir ilacın aşağı yukarı aynı işi yaptığını düşünürdük. Oysa gerçekte, farklı şekillerdeki ilaç molekülleri aynı alıcıları farklı yollarla tetikleyip farklı yanıtlara yol açabilmektedir. Yani ortak bir çalışmayla daha güçlü bir etki yaratılabilecektir. µ alıcıları olgusunda endomorfin-1 özel bir seçicilikle ağrı kesici etkiyi desteklemiş olarak izlenmiştir.
Dolaşımdaki seviyeleri çok hızlı azaldığından doğal endomorfinler ilaç olarak umut vermiyor. Zadina ve arkadaşları kimyasal yapıyı aynen oluşturacak endomorfin benzeşlerini (analog) laboratuvarda test etmeye başladılar. Umutları, bu moleküllerin, esas materyalle benzer olacak bir yanıtı tetiklemesiydi. Zadian bu yeterlilikte dört yeni benzeş molekül elde etti ve şimdi klinik deneylerde en iyi yanıtı verebilecek olanı seçmeye çalışıyor. Analog 4 adı verilen içerik, morfinin yaptığından daha uzun süren bir ağrı kesici etki süreci yaratıyor. Ayrıca daha az tolerans geliştiriyor ve ağrı tetikleyici sitokinlerin salınımına yol açacak bir tetikleyicilik de yapmıyor gibi gözüküyor.
Ek olarak analog 4 bağımlılık oluşturmuyor. Zadina’ya göre en ikna edici veri farelerle yapılan klinik deneylerden geliyor. Morfinle yapılan çalışmalarda dozu arttırmak için fare adeta “çıldırmış” gibi tekrar tekrar önündeki düğmeye basarken, bu molekülde bu durum yaşanmıyor.
Kronik ağrının önlenmesi
Her ne kadar etkin moleküllerle müdahale sağlanabilse de, elbette esas hedeflenen ağrının önlenmesi olmalıdır. Bütün kronik ağrılar akut ağrıyla başlar. Russo’ya göre, kaynağı ortadan kaldırmak çok daha iyi olacaktır.
Pek çok çalışma, kronik ağrıya yatkınlığı olan hastaların buna sebep olan duyarlılıklarını hassas birkaç soruyla bulup ortaya çıkarmıştır. Anksiyete ya da depresyon varlığı örneğin bu kişileri risk grubuna sokmaktadır. Brooker’a göre de örneğin kronik migren hastaları, diz ameliyatlarından sonra daha uzun süre diz ağrısı çekmeye eğilimlidir. Bu kişiler “hassaslaşmış” bir sinir sitemine sahiplerdir.
Çoklu duyarlılık sistemleri de iş başında olabilir tabii. DNIC (diffuse noxious inhibitory control) denilen yaygın, tehlikeli durumları önleyici bir mekanizmanın işleyip işlemediğini gösteren ve ağrı yolağının özel bir kapıdan başlayıp başlamadığını anlatan basit bir test vardır. Pek çok insan, sol elleri buzlu suya sokulduğunda, eşzamanlı olarak sağ ellerine lazer yoluyla verilen hafif şok ağrısını hissetmez. Omurilikteki DNIC filtresi çalıştığında, o sırada kişiye, ona zarar verecek kalıcı ve asıl etkeni seçmesi ve ona öncelik tanıması uyarısını yapar. Ancak yüzde 20 oranında insanda algı, sağ eldeki ağrıya yöneliktir ki, bu da bu kişilerin anormal bir beyin ağrı iletimine sahip olduklarını gösterir. Ayrıca kişi stres altındaysa da DNIC filtresi iyi çalışamayabilir.
Bir kişinin ağrısının kronikleşmesinde uyarıcı olan diğer durum ise, başlangıçta oluşan ağrının şiddetidir. Travma veya ameliyattan sonraki ilk 24 saat bu anlamda çok önemlidir. Moseley’e göre eğer akut ağrı çok şiddetliyse, yüksek olasılıkla bu durum kronikleşecektir. Omurilikte tehlikeli düzeyde mesaj üreten sinir hücrelerinin aktivasyonu azaltılabilirse, bu hücreleri duyarsızlaştırmak ve duruma adapte edebilmek mümkün olabilecektir. Bu aynı zamanda travma ya da ameliyat sonrası doku iyileşmesinde sinir hücrelerinin ateşlenmesinin nasıl durdurulabileceği konusunda da ipucu verecektir.
Tüm bu fikirlere toplu halde bakıldığında, Moseley ve Russo’nun aynı fikirde olduğu ve doktorların kronik ağrı iyice yerleşmeden duruma müdahale etme olasılıkları olabileceği görülecektedir. Eğer risk faktörü testleri hastada pozitif çıkarsa, özel bir “acil müdahale ekibinin” hızla devreye gireceğini söylüyor Russo. Bu ekiplerin, ilaçlardan sinirleri geçici olarak bloke etmeye kadar, ellerindeki tüm ağrı kesme yöntemlerini kullanarak, hastanın ağrı skorlamasının asla “orta şiddette”nin üzerine çıkmamasını hedeflemesi gerektiğini belirtiyor.
Bireysel olarak kronik ağrı geliştirmeye yatkın olan bireylerde altta yatan bir psikiyatrik sorun olabileceği düşünülerek psikoterapi önerilmeli ve kişi ağrı mekanizması konusunda mutlaka eğitilmelidir. Kanada’da Toronto Eğitim Hastanesi 2014 yılında ilk kez bu konuda kapsamlı bir program gerçekleştiren merkez olmuştur. Bu programda ameliyat sonrası kronik ağrıların önlenmesi temel hedef alınmıştı. Ekip henüz rasgele seçilimli kontrollü çalışmalar yapamıyor. Ancak yüzlerce hasta bu programa katılmıştır ve elde edilen sonuçlar umut verici olmuştur. Bu hastanede çalışan ağrı uzmanı Joel Katz, verilerin doğru yolda olduklarını işaret ettiğini vurguluyor.
Sinir zaplayıcılar
Erken dönemde yakalanamayan hastalar ve halihazırda kronik ağrılı milyonlarca hasta için yeni bir seçenek de yolda. Bu seçeneklerden biri tamamen ilaçtan uzak bir yöntem. Geçen yıl Brooker, omurgadaki baskılayıcı sinir hücrelerini uyarabilen kalıcı bir protezi (akıllı elektronik bir cihazı) hastasına yerleştirmeyi başardı.
Cihaz, kibrit kutusu büyüklüğünde titanyumdan yapılmış, içinde tüm elektronik malzemenin bulunduğu bir kutu; derinin hemen altındaki yağ dokusuna yerleştiriliyor. Bundan çıkan ince bir kablo ise metal bir elektrotla omuriliğin hemen yanına ekleniyor.
Brooker’ın hastası olan Jaswir Grewal, on yıllardır hayatını zorlaştıran bir sırt ağrısından mustaripti. Bu cihazla artık, 8-10 arasındaki ağrı düzeyini bir düğmeye dokunarak 2 ya da 3’e indirebiliyor.
Aslında omurilik uyarı sistemi 1967’lerden itibaren uygulanıyordu, ama genellikle son çare olarak başvurulan bir yöntemdi. Çünkü basit protezler (implant) hasta her hareket ettiğinde, hatta nefes aldığında bile oynayabiliyordu. Bu nedenle de hedefte olan sinirler istenenin altında ya da üstünde uyarılmış oluyordu. Hatta bu uyarı, istenmeyen komşu sinirlere de yayılabiliyordu. Bazı hastalarda epeyce ağrı verici bir girişimle sinirleri kaburgaların üzerine almak gibi bir yöntem denense de, hasta bundan pek memnun olmuyor ve implantı kapatıyor ya da çıkarttırıyordu.
Brooke’ın Grewal’de kullandığı cihaz çok daha gelişkindi. Avustralya Artamon’daki Saluda Medikal Firması’nda üretilmişti. Cihaz, uyarılma hedefindeki hücrelerin elektrik aktivitelerini sürekli ölçerek elektrotun sürekli hareket etme sorununu çözmüştü. Ayrıca sinir uyarısı verilerini düzelterek uyarıların “tedavi aralığında” kalmasını sağlıyordu.
Saluda, potansiyel geçici protezlerin çalışma yöntemlerini daha önceden açıklamıştı. Ekim 2015’te ise, 3 yıl sürecek ve Grewal’in de aralarında bulunduğu çokuluslu klinik deneylerde “kalıcı” cihazların yerleştirilmesi konusuna yoğunlaşmaya başladı. Şirket ayrıca bu cihazları küçültme çalışmalarını da sürdürüyor. Çalışmanın başındaki Dan Brounstein’e göre, cihazları yarı yarıya indirmek hiç de imkânsız görünmüyor.
Saluda cihazları, ağrı araştırmacılarını epeyce heyecanlandırmış gibi görünüyor. Kliniği bu deneylere katılan Russo’ya göre, teoride bu gelişmeler epey dikkat çekici. Eskiden araştırmacılar, hedef siniri kaç kere doğru şekilde uyardıklarını tam olarak bilemezken şimdi bu oran yüzde 100’e çıkmış görünüyor.
Omuriliğin uyarılması araştırmalarındaki teşviklerle yeni ve benzer bir teknoloji dalgası daha yolda gibi duruyor. Fikirler arasında, daha yüksek frekanslı elektrik uyarılarla ağrının daha etkin şekilde baskılanıp baskılanmayacağı ve “endüktif kuplaj” yöntemiyle ( kablosuz cep telefonu şarj yönteminin altında yatan teknoloji), kişinin cilt altına bir cihaz yerleştirmektense kemerine takılabilecek cep telefonu büyüklüğünde bir pilin de kullanılması var. Bu son yöntemle hastanın işlem için hastaneye yatırılmasına da gerek kalmayacaktır.
Teknolojideki yeni gelişmelerle birlikte klinik alanda da hangi hastanın tedaviden fayda görebileceği bilgisi artmaktadır. Hasarlanmış sinirlerle oluşan “nöropatik ağrı”da en iyi yanıt alınabiliyor. “Geçtiğimiz pek çok yıl boyunca bizler hastaların ancak yüzde 50’sine ulaşabildik ve bunların da ağrılarını yüzde 50 oranında ancak azaltabildik” diyor Russo. Son 4 yılda yaşanan gelişmelerle ise bu oran, hastaların yüzde 75’ine ulaşabilme ve ağrıyı da yüzde 75 oranında azaltabilmeye varmıştır. Artık bu tedaviler “son çare” olarak görülmemektedir.
İlaç tedavisi ve teknolojideki son gelişmeleri Michael 28 yaşında yakaladı. Kendisine omurga protezi takıldı ve uygun dozlarda hazırlanmış ağrı kesici ilaçlar da kullanıyor. Bu ikili tedavi ağrısını önemli ölçüde azaltmış. Artık uyuyabiliyor, 30 kilo vermiş ve rahat hareket edebiliyor. Özgürce deniz aşırı tatillere çıkabiliyor ve geniş bir arkadaş çevresi var. Evet hâlâ ağrısı var, ama hayatını yaşayabiliyor.
Belki yüzyıllık bir olgu olmasına rağmen, ağrının bir uzmanlık alanı olarak görülmesi, ancak 2. Paylaşım Savaşı’ndan sonraya denk gelmektedir. Russo’ya göre, ağrı uzmanlığı, tıp alanın “gençleri”ndendir. Ancak değişmesi, diğer alanlara göre çok hızlı olacak gibi görünmektedir.
Değişimin hızlı esen rüzgârları, birçok ağrı klinisyeninin, çok yakında hastalar için daha iyi bir ağrı kesici seçeneği oluşturacağını düşündükleri yeni ilaçlar, protezler ve erken müdahalelerin sözünü taşımaktadır. (Bkz. “Kadınlar için daha fazla seçenek” başlıklı çerçeve yazı.) “Sanki her şey havaya püskürtülmüş toz zerrecikleri gibi ve biz dumanın oturmasını bekliyoruz” diyor Russo. “Ancak klinik deneylerin bütünüyle tamamlanmasıyla, bu yeni oyuncakların gerçekten etkinliğini görmeyi bekliyoruz” diye de ekliyor.
Kaynaklar
1) Zadina, J. E., Hackler, L., Ge, L.-J. & Kastin, A. J.; Nature 386, 499-502 (1997).
2) Zadina, J. E. et al.; Neuropharmacology 105, 215-227 (2016).
3) Fleet, J., Belan, I., Jones, M. J., Ullah, S. & Cyna, A. M. BJOG 122, 983-992 (2015).
