San Francisco Kaliforniya Üniversitesi ve Queensland Üniversitesi’nde çalışma yürüten araştırmacılar, “Wasabi reseptörü”nü hedefleyen bir akrep toksini keşfettiler. Sinir hücrelerinde bulunan bu reseptör, soğan doğrandığında gözyaşına neden oluyor ve wasabinin burun titreten etkisi yine bu reseptör tarafından sağlanıyor. Akrep toksini daha önce bilinmeyen bir mekanizma aracılığıyla ağrıyı tetiklediği için, biliminsanları toksinin kronik ağrı ve iltihap incelemesi için bir araç olarak kullanılabileceğini ve yeni bir ağrı kesici türüne yol açabileceğini düşünüyorlar.
Biliminsanları, “Wasabi reseptör toksini” (WaTx) olarak adlandırdıkları kısa bir protein (ya da peptid) olan bu toksini, Avustralya kara akrebinin zehrinden izole ettiler. Araştırmacılar, hayvan zehrinden elde edilebilecek bileşikler için sistematik bir araştırma yürütüyorlardı. Bu nedenle, TRPA1 (telaffuz edilişi “trip A1”) olarak adlandırılan duyusal bir protein olan “Wasabi reseptörü”nü kullandılar. Bu reseptör, beden boyunca bulunan duyusal sinir uçlarına gömülüdür. Aktive edildiğinde TRPA1, sodyum ve kalsiyum iyonlarının hücreye akmasına izin veren, ağrı ve iltihaplanmayı uyaran bir kanalı ortaya çıkarmak için açılır.
San Francisco Kaliforniya Üniversitesi’nin Sinirbilim Lisansüstü Programında doktora öğrencisi olan ve çalışma sırasında toksinlerin şaşırtıcı eylemlerini tanımlayan John Lin King, “TRPA1’i çevrede bulunan kimyasal tahriş edici maddeler için vücudun yangın alarmı olarak düşünün” diyor. Bu reseptör potansiyel olarak zararlı bir bileşikle, özellikle hücrelerde önemli hasara neden olabilecek “reaktif elektrofiller” olarak bilinen bir kimyasal sınıfıyla karşılaştığında, tehlikeli bir şeye maruz kaldığınızı bildirmek için aktive edilir. Örneğin, sigara dumanı ve çevresel kirleticiler, vücudun solunum sağlayan hücrelerindeki TRPA1’i tetikleyen reaktif elektrofiller açısından zengindir. Bu durum öksürmeye neden olur ve solunum iltihaplanmalarına da neden olabilir. Reseptör; wasabi, soğan, hardal, zencefil ve sarımsak gibi keskin gıdalardaki kimyasallar tarafından da aktive edilebilir. Lin King bu özelliğin, hayvanların bu bitkileri yemelerini önlemek için evrimleşmiş olabileceğini söylüyor. WaTx (Wasabi Reseptör Toksini) de aynı nedenle evrimleşmiş gibi görünüyor.
22 Ağustos günü Cell dergisinde yayınlanan çalışma çıktılarına göre, birçok hayvan avını felç etmek ya da öldürmek için zehir kullanıyor olsa da, WaTx tamamen savunmacı bir amaca hizmet ediyor gibi görünüyor. Solucanlardan insanlara kadar hemen hemen bütün hayvanlar bir tür TRPA1’e sahip. Ancak araştırmacılar, WaTx’in yalnızca kara akrebin menüsünde olmayan memelilerde bulunan sürümünü etkinleştirebileceğini belirterek, toksinin esas olarak memeli avcıları engellemek için kullanıldığını öne sürdü.
San Francisco Kaliforniya Üniversitesi Fizyoloji Anabilim Dalı Başkanı ve yeni çalışmanın kıdemli yazarı Profesör David Julius, “Sonuçlarımız, evrimin güzel ve çarpıcı bir örneğini sunuyor; hayvanlar ve bitkiler gibi uzaktan ilişkili yaşam formları tamamen farklı stratejilerle aynı memeli reseptörünü hedef alan savunma stratejileri geliştirmişler” diyor. Ancak araştırmacıların WaTx hakkında en ilginç buldukları şey, etki şekliydi. TRPA1’i tetiklemesine rağmen, tıpkı acı bitkilerde bulunan bileşiklerin yaptığı ve hatta bu reseptördeki aynı bölgeyi hedeflediği gibi, reseptörü aktif hale getirme şekli yeni ve beklenmedik bir durumdu.
İlk olarak, WaTx, içeri ve dışarı girip çıkmalarına izin verilen şeylere kesin sınırlar koyan standart rotaları atlayarak hücreye doğru ilerlemeye çalışır. Küçük iyonlardan büyük moleküllere kadar çoğu bileşik, ya “endositoz” olarak bilinen karmaşık bir işlem yoluyla hücre tarafından yutulur ya da hücrenin yüzeyini inceleyen ve kapı bekçileri olarak işlev gören birçok protein kanalının birinden geçerek giriş hakkı kazanırlar. Ancak WaTx, hücrenin zarına kolayca nüfuz etmesini ve doğrudan hücrenin içine girmesini sağlayan olağandışı bir amino asit sekansı içerir. Başka birkaç protein de aynı başarıya sahiptir. En ünlü örnek, Tat adında bir HIV proteinidir ancak şaşırtıcı bir şekilde WaTx, Tat proteininde veya hücre zarından geçebilecek başka herhangi bir proteinde bulunanlara benzer bir dizilim içermez.
Lin King, “Doğrudan membranlardan geçebilecek bir toksin bulmak şaşırtıcıydı. Bu peptid toksinleri için olağandışı ancak, bu aynı zamanda heyecan verici çünkü bu peptitlerin zardan nasıl geçtiğini anlarsanız, bunları normalde zarı geçemeyen maddeleri örneğin ilaçları, hücreye taşımak için kullanabilirsiniz” dedi.
Hücrenin içine girdikten sonra, WaTx kendisini acı bitki bileşikleri ve duman gibi çevresel tahriş edici maddeler tarafından hedeflenen “allosterik bağ” olarak bilinen TRPA1’deki bir bölgeye bağlar. Bitki ve çevresel tahriş edici maddeler, TRPA1 kanalının hızlı bir şekilde açılıp kapanmasına neden olan allosterik bağın kimyasını değiştirir. Bu durum, pozitif yüklü sodyum ve kalsiyum iyonlarının hücreye akmasını ve ağrıyı tetiklemesini sağlar. Her iki iyon, TRPA1 bu tahriş edici maddeler tarafından aktive edildiğinde içeri girebilse de, kanal kalsiyumu çok güçlü bir şekilde tercih eder ve bu durum hücre içinde daha fazla iltihaplanma oluşmasına neden olur. Buna karşılık, WaTx kendisini allosterik bağın içine sokar ve kanalı açar. Bu olay kalsiyum tercihini ortadan kaldırır. Sonuç olarak, genel iyon seviyeleri bir ağrıyı tetikleyecek kadar yüksektir, ancak kalsiyum seviyeleri iltihaplanmayı başlatmak için çok düşük kalır.
Bunu göstermek için araştırmacılar, wasabi reseptörünü aktive ettiği bilinen aynı zamanda bir bitki tahriş edici olan hardal yağını ve WaTx’i ayrı ayrı farelerin pençelerine enjekte ettiler. Hardal yağı ile akut ağrı belirtilerini sıcaklığa ve dokunuşa aşırı duyarlılıkla, kronik ağrı ve iltihaplanmanın belirtilerini ise önemli boyutta bir şişlikle gözlemlediler. Fakat WaTx ile ağrı ve ağrıya aşırı duyarlılık gözlemlediler ama şişlik gözlemlemediler. Lin King, “Kalsiyum tarafından tetiklendiğinde sinir hücreleri, bağışıklık sistemine bir şeyin yanlış olduğunu ve onarılması gerektiğini söyleyen yanıcı sinyaller yayabilir. Bu ‘nörojenik iltihap’, kronik ağrıda düzensizlik gösteren anahtar işlemlerden biridir. Sonuçlarımız koruyucu akut ağrıyı, kronik ağrıyı oluşturan iltihaptan ayırabileceğinizi göstermektedir. Bu hedefe ulaşmak, uzun süredir sonuçlandırılmayı bekleyen bir amaçtı” açıklamalarında bulundu.
Araştırmacılar bulgularının, akut ağrının daha iyi anlaşılmasına ve daha önce deneysel olarak ayırt edilemez olduğu düşünülen kronik ağrı ve iltihaplanma arasındaki ilişkinin kavranmasına neden olacağını düşünüyorlar. Bulgular yeni ağrı kesici ilaçların geliştirilmesinde temel olabilir. Lin King, “Bu toksinin keşfi, biliminsanlarına ağrıların moleküler mekanizmalarını araştırmak için, özellikle de aşırı ağrı duyarlılığına yol açan süreçleri seçici olarak araştırmak için kullanılabilecek yeni bir araç sunuyor” dedi
Kaynak: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/08/
190822113400.htm
