Dr.Amy Maxmen
Çev. Ebru Oktay
Patolog George Martin, önünde duran yeni ölmüş bedenlere baktığında, genel olarak “yaşlı” olsalar da her birinin birbirinden çarpıcı ölçüde farklı olduğu düşüncesi ile uğraşıp duruyordu. Bazısının bağırsakları poliplerle doluydu. Bir diğerinin arterleri plaklarla tıkanmıştı. Çeşitlilik, aynı tip olarak tanımlanan hastalıklarda bile vardı. Örneğin, Alzheimer hastalığından sorumlu olduğu düşünülen beta amiloid proteini birikimlerinin beyinde yerleşme bölgeleri belirgin biçimde birbirinden farklıydı. Eğer her bir tip hastalığın altta yatan sebebi aynıysa, vücutta da benzer hasarı yapması beklenirken, aslında öyle olmuyordu. Martin, aynı şekilde yaşlanan iki kişiye hiçbir zaman rastlamadığını biliyordu.
Martin, yaşlanmayla ilgili okuyabileceği her şeyi okudu. Klonal mayalardan tutun da insan tek yumurta ikizlerine kadar çok geniş ve farklı organizmaların yaşam sürelerini araştırdı. En dikkat çekici örneklerden biri, Caenorhabditis elegans olarak bilinen ufacık solucanların, aynı laboratuvar koşullarında yaşamalarına ve birebir aynı genetik materyalleri taşımalarına rağmen yaşam sürelerinin 5’in üzerinde çeşitlilikte farklılık göstermesiydi.
Biyologlar, otobüs çarpması gibi “çevresel” faktörlere bağlı “şanssız” olayların insan yaşam süresini nasıl etkilediğini bilirler. Ayrıca, Huntington hastalığı ya da kesin kanserler gibi genetik mirasla aktarılan durumlara bakarak şansın, genetikte oynadığı rolü de anlamaya çalışırlar. Ancak şu sıralar, hayvan yaşlanmasındaki gibi üçüncü bir belirsiz alanın, birbirinden farklı yaşlanmanın sebebi olabileceği düşünülüyor. Araştırmacılar daha yeni yeni, zaman içerisinde büyümeyle ortaya çıkan biyolojik değişimin temellerini anlamaya başladı. Bazı mutasyonlar hücre içine girip kendini çoğaltarak sonuçlara yol açarken, diğerleri genleri aktive ederek ya da onları tamamen etkisizleştirerek moleküler değişikliğe sebep oluyor.
Hücre içi materyalde oluşan rasgele farklılaşmanın yerleşimi, büyük olasılıkla şansa bağlı olarak belirleniyor. Burada materyal zamanla, bir şablon oluşturarak, küçük küçük damlalar halinde dağınık şekilde katlanıyor, yeniden katlanıyor. Karışıklığın nerede olduğuna bağlı olarak, şablonun yapılanması şifreleniyor. Yapı ya sağlam kalıyor ya da yıkıma gidecek şekilde kırılganlaşıyor.
Yaşlanma sürecinin doğası ‘olasılıksal’ mı?
Sonsuzluğa giden yolda evrim neden biyolojik yapımızı dengesiz kılmada bu kadar ısrar ediyor acaba? Washington Üniversitesi’nde kendi gibi bir avuç biliminsanıyla birlikte yaşlanmanın genetik temellerini araştıran ve şu an 89 yaşında olan Martin’e göre, hayvanların çevresel değişikliklere uyum sağlayabilmeleri için belli bir sınırda kalabilen içsel dengesizlik faydalı olabiliyor.
Bu düşünce, evrimsel çeşitliliğin yaşamsal rolünü gösteren daha kapsamlı bir resimle de uyuşuyor. Toplumdaki bireyler arasında olan farklılıklar, doğal seçilim için olanak sağlar. Sonuçta doğal seçilim, bir sonraki soya gen aktarımı olup hayatta kalma şansını elde eden organizmalarda aşırı çeşitliliği ayıklamaya devam etmeyecektir.
Martin’e göre doğa, bebeklerimizi yaptıktan sonrasında bizi pek önemsemez. Doğal seçilim sadece, yaşlanmanın başladığı 40 yaş civarına kadar etrafımızda dolanır.
Gen ifadelerindeki mutasyon ve dalgalanmalar başlangıçta organizmanın adaptasyonu için bir nimetken, ilerleyen yaşlarda oluşturacağı birikmelerle çok fazla gen ifadesi dalgalanmalarına yol açmaya başlar. Yine Martin’e göre bu şans belki de kanser ve diğer dejeneratif beyin hastalıkları gibi “geriatrik hastalıklar”a öncülük ediyor olabilir.
Yaşamımız boyunca şans, ufak ve kazara oluşan mutasyonlar aracılığıyla vücudumuza sokuluverir. Zamanla oluşan bölünmelerle hücrelerde vücutsal mutasyonlar meydana gelir. Her bölünmede oluşabilecek hatalar, DNA’yı zor durumda bırakır. DNA ile karşı karşıya gelen bir kısım genler normalde bu mutasyonları onarabilir. Fakat yeteri kadar zaman geçtikten sonra hata, onarıcı genlerde de kaçınılmaz olarak gözlenecektir. Şansın, riskleri artırma olasılığı tam olarak var diyemeyiz. Ancak bir hata oluştuğunda, eklenen mutasyonlar, tamir kapasitesinin üstüne çıkarak sürecektir. Şans, burada, mutasyonlardan birinin rasgele oluşan bir etkiyle kansere sebebiyet verecek geni etkilemesi için geçen sürede geçerlidir.
“DNA’ya dart attığınızı hayal edin. Ok, şanslı bir bölgeye isabet ederse, benim gibi 89 yıl yaşayabileceksiniz demektir. Şanssız bir bölgeye denk gelirse de, ölen eşim gibi beyinde başlayan ve saldırgan karakterli bir kansere maruz kalabilirsiniz. Eşim, fiziksel yapısı çok güçlü olmasına rağmen kötü huylu tümör oluşumuna yol açan baskın (dominant onkojen) genleri tarafından vurulmuştu” diyor Martin.
Tüm kanserler şanstan kaynaklanmaz. 2015 Ocak ayında biyoistatistik ve kanser genetik araştırmacılarının yaptıkları açıklamada, kanserlerin üçte birinin kalıtsal defektlere ve güneş ışığından sigaraya uzanan geniş yelpazedeki saldırgan çevresel faktörlere bağlı olabileceği belirtilmişti. Artakalanlar da belki Science dergisinde yayımlandığı gibi, şans mutasyonları gibi rasgele içsel olaylara bağlıydı.
Son zamanlarda yapılan çalışmalarsa, ihmal edilebilir görünen rasgele mutasyonların nasıl olup da zamanla birikerek bir sorun oluşturabildiği üzerine yoğunlaştı. Bu mutasyonların bazıları gen ifadelerinde değişikliğe sebep olabiliyordu. En gelişkin teknolojiler, hücre biyologlarına, vücut içi ortamda bireysel gen ifadelerinde oluşan anlık farklılıkları analiz etme şansı tanımıştı. Görünüşe göre, aynı hayvan yaşlanmasında olduğu gibi, vücut içinde bulunan ve genetik olarak özdeş hücreler, gitgide birbirinden farklılaşarak farklı gen ifadeleri yaratabiliyorlardı.
2006’da Nature dergisinde yayımlanan bir makalede, 6 aylık genç ve 27 aylık yaşlı bir farenin kalp hücrelerinden çıkartılan bir düzine gen ifadesinin monitörize edildiği açıklanmıştı. Gen aktivasyonları, uyumlu RNA düzeyleri aracılığıyla yorumlanmıştı. Zira RNA, moleküler yolakta, gen ve protein arasındaki aracıydı. Genç fareden alınan hücreler arasındaki RNA düzeyleri nispeten birbiriyle benzerdi. Bununla birlikte yaşlı fareden alınanlarda hücreler arasında belirgin ve artmış bir heterojenite söz konusuydu. Araştırmacılara göre bu sonuç, yaşlı fare kalbinin çalışmasının neden daha kötü olduğunu açıklar nitelikteydi. Albert Einstein Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde moleküler genetik çalışan ve orijinal metnin yazarlarından olan Jan Vijg’e göre, bu sonuçlar, yaşlanma sürecinin doğasının “olasılıksal” olduğunun da altını çizmekteydi.
Seattle Fred Hutchinson Kanser Araştırma Merkezi’nde moleküler biyolog olarak çalışan Roger Brent, “Omurgalıların yüksek fonksiyonlu yapısında, bir organ ya da doku içindeki hücre topluluğu belli bir biçimde yanıt veriyorsa, mutasyon yanıtları da daha az uyumlu olmaya başlayacak ve sonuçta fonksiyonun azalmasına yol açacaktır” diyor. Bununla birlikte biliminsanları, kalp hastalıkları gibi yaşla birlikte oluşan hastalıklarda bunu kanıtlayamamıştır. Vijg’e göre şüphe olsa da hücreler arasındaki farklılaşmanın organ kaybına giden sürece nasıl liderlik ettiğini kanıtlamak epeyce zordur.
Hücrelerde farklılaşma
60 yıl önce C. H. Waddington, hücreler arasındaki azalıp çoğalma fazlalığının zararlı olabileceğini ve vücutta bunu, güvenli aralıkta tutabilen bir mekanizma olduğunu belirleyerek bu mekanizmaya “kanalizasyon” demişti. Bugünlerde Martin’in laboratuvarı, iç dengenin sürekliliğini sağlayan gen mekanizması üzerinde çalışıyor. Hipotezine göre, ileri yaşlarda bu hücrelerde moleküler kayma artarak yaşlılık zamanında hücre-hücre temelli bir farklılaşma oluşturmaktadır. Bu kayma üreme yaşı geçtikten sonra artık kontrol edilemez hale gelebilmektedir. Martin’e göre eğer bu kayma bir şekilde bertaraf edilebilirse, bir daha büyük resme giremeyebilecektir.
Araştırmalarına göre, yaşlanma sırasında gen ifadelerindeki kaymalar artmakta ve “sözde olasılıksal” görünen geriatrik hastalıkları oluşturabilmektedir. Bu net olmakla birlikte arkasındaki mekanizma hâlâ tam olarak bilinememektedir.
Bu arada Washington Üniver-sitesi’nde yaş bağlantılı hastalıkları inceleyen Alexander Mendelhall, tutarsızlık artışına hangi hücre ya da organların en hassas karşılığı verdiğini belirleyip, şansla ilk zarar görenin ne olduğunu anlamaya çalışıyor. Laboratuvarlarında bağırsak kurdu olan C. elegans üzerinde inceleme yapıyorlar. Hangi tip hücrenin hasarlandığını belirlerlerse, temel noktayı da ortaya çıkarabileceklerini düşünüyorlar.
Bazı araştırmalar hücrelerdeki hasarlanmayla ilgilenirken, biyologların bir kısmı da hücre uyumu konusunda çalışmalarını yürütüyor. Henüz, kalıtsal olmayan farklılaşmalarla fayda arasındaki sebep sonuç ilişkisi kanıtlanmamış olsa da, doğada genetik olarak özdeş topluluklarda birbirleriyle benzerlik değiştokuşu olduğu gözlenmiştir. Biyologlar buna, ekonomi dünyasında çok kullanılan “riskten korunma” diyorlar. Yani daha fazla kaybı engellemek için tamamen ters yatırımlara açık olmak gibi düşünülebilir.
Bunun bir örnek davranışını çok iyi bilinen Escherichia coli bakterisinde izleyebiliyoruz. Pek çok mikrop antibiyotiklerle ölürken yavaş gelişen mikroplar dirençli hale gelebiliyor. Tam olarak bilinemese de bunun bir “soy devamlılığı” sağladığı düşünülmektedir. Kanser hücrelerinde de benzer bir davranış gözlenmiştir. Hızlı bölünen hücreler kemoterapiye daha az dayanabilmiştir.
Mendenhall ve arkadaşları da yine genetik olarak özdeş C. elegans ipliksi solucanında yaptıkları incelemede “ısı şok proteini” miktarlarındaki farklılaşmayı gözlemlemişlerdi. Bu özel protein, diğer protein yapıları koruyarak, onları kanserden yüksek ateşe uzanan geniş bir tetikleyici aralığındaki risklerden korur. Şekilsiz ve kusurlu hale gelmelerini engeller. Bu proteini daha çok üretip daha az dölverenlerin çevre koşullarına karşı daha iyi yanıt verdikleri, daha fazla döl, daha az ısı şok proteini üretenlerinse, koşullara daha az dayanıklı oldukları gözlemlenmiştir. Mendelhall’a göre bu durum büyük olasılıkla ısrarcıdır, çünkü solucanların popülasyondaki fizyolojik çeşitliliğini arttırmaktadır. Bu çeşitliliğin altında gen kontrolü uyarı sisteminin yattığı da açığa çıkarılmıştır.
Epigenetik kayma
Pek çok araştırmacının aklına, gen ifadelerinde kayma ya da farklılaşma olduğunda “epigenetik” gelir. Epigenetik yoluyla, gen diziliminde mutasyon olmaksızın sadece gen ifadelerinde farklılaşma olur. Temel olarak epigenetik, iki anahtar süreç içerir. Bunlardan biri histon molekülü denen, ipliğin makaraya sarılması gibi DNA ipliğine sarılmış protein molekülüdür. Böylece DNA dağınık durmaz kısalır ve düzenli bir yapı olur. Histon modifikasyonunda ise enzimler yardımıyla histon proteinine başka moleküller eklenir ya da ayrılır. Bu değişimler, ilgili genlerin çalışıp çalışmamasını düzenlerken uygunsuz bir modifikasyon, hastalıklara yol açabilir.
İkinci epigenetik düzenek ise DNA yapıtaşlarından sitozine metil grubunun bağlanmasıyla oluşan DNA metilasyonudur. Fazla ya da az sayıda metilasyon sonucunda, istenmeyen değişimler ya da hastalıklar meydana gelebilir. Bunlardan şu an en iyi bilineni cinsiyet kromozomu olan X kromozom sessizleştirilmesidir. Bu değişimle, dişi bireylerin vücut hücrelerinde iki adet X kromozomu bulunsa da, biri hücre içinde görev yapamaz.
Geçtiğimiz 10 yılda biliminsanları, metilasyon ve histon modifikasyonu kalıplarında, tıpkı organizmanın yaşlanmasında olduğu gibi değişiklikler izlediler. Bu da kimi araştırmacılar tarafından, gen ifadesinde sapma olduğu için “epigenetik kayma” olarak adlandırıldı.
2012’de Science’de yayımlanan bir araştırmada, 103 yaşında bir DNA’nın, yeni doğan DNA’sından daha az metilize olduğu belgelendi. Hem öyle az bir farkla değil. Asırlık DNA’da neredeyse 500.000 noktadan daha az metilasyon gözlenmişti. Ayrıca başka bir çalışmada, 3 yaşındaki tek yumurta ikizlerinin DNA’sıyla 50 yaşındaki tek yumurta ikizlerinin DNA’ları incelendiğinde, metilasyon ve histon modifikasyonunun çarpıcı şekilde farklılaştığı belirtilmişti. Kimse tam olarak bu epigenetik kaymaların neden etkilenerek oluştuğunu bilmese de, epigenetik sapma gen ifadesini değiştirerek genetik kaymaya yol açmaktadır.
Sigara içme gibi dış etkenlerin epigenetik değişiklikte etkisi biliniyor. Ancak genç ve yaşlı organizmalar arasında epigenetik kayma genişliği başka sebeplerin de oyuna dahil olabileceğini göstermektedir. Şans da, kabul edilsin ya da edilmesin bu oyuna girmekte ve olayı biraz karmaşıklaştırmaktadır.
Mutasyonların kademeli birikimiyle, metilasyon ve histon modifikasyonu, DNA onarımı ve kanser kontrolü gibi yaşamsal süreçleri değiştirebilmektedir. Cam dolu bir odaya aniden giren rüzgâr gibi şans da hasarın kapsamını belirler. Araştırmacılara göre hasarlar, yaşlanmayla bağlantılı hastalıklara öncüllük edebilmektedir.
Bununla birlikte, Colorado Üniversitesi’nde moleküler biyolog olan Tom Johnson’a göre yaşlanma sürecinde epigenetiğin abartılmış rolüyle ortaya çıkan son dönem çalışmaları epeyce az olgu verisiyle yürütülüyor. Dahası Johns’a göre C. elegans, fazlaca açıklanamayan farklılaşmalar göstermesine rağmen hiçbir şekilde metilasyon yapmaz. Ona göre zamanla gen ifadelerinde sapmalar muhakkak olmaktadır, ancak bunun altındaki temel olgu epigenetik midir? Proteinlerin sentezi sırasında ve sonrasında oluşan herhangi başka bir mekanizma da etkili oluyor olabilir. Yani Johnson, kayma için “epigenetik” yerine “rasgele” demeyi seçtiğini, çünkü “epigenetik” denince, sanki arkadan gelecek olaylar zincirinin de biliniyor olduğunun düşünülebileceğini söylüyor.
Massachusetts Teknik Ensti-tüsü’nde bir yıl fizik alanında uzmanlık eğitimi alan Johnson, yaşlanma sürecine şansın müdahil olduğuna hiç şaşırmamıştı. Heisenberg’in “belirsizlik ilkesi”nde olduğu gibi herhangi bir parçacığın momentumu ve konumunun aynı anda tam doğrulukla ölçülemeyeceğini; bu nedenle de yaşlanmada şansın yerinin tam olarak belirlenmesinin de zor olduğunu belirtiyor.
Martin ve arkadaşları, yaşlanmada şans mekanizmasının yerini tam olarak belirlemeseler de, bunun hücre düzeyinde yapılabilen çalışmaların henüz çok başında olunmasına bağlı olduğunu belirtiyorlar. “Daha uzun yaşamak istiyorsak, öncelikle evrensel önem taşıyan sağlık sistemimiz üzerinde daha sıkı çalışmalıyız” diyorlar. Darwin’in gösterdiği gibi, üreme çağı ve öncesinde çeşitlilik, organizmaya, çevresel uyum katkısı sağlarken, bunu genlere geçirir. Martin ve diğer araştırmacılar da bu çeşitliliğin, üreme çağından sonra “artan bir düşmanlığa” döndüğünü düşünüyorlar. Doğa gerçekten “gaddar bir ev sahibi” olabiliyor ve bizi aslında, yolu basit yönergelerle bulabileceğimiz “kendi kaderimizle” baş başa bırakabiliyor.
Kaynak: Bilim ve Gelecek, Sayı: 163, Eylül 2017, s.42
