Ana sayfa 193. Sayı İnfluenza virüsünün evrimi, yayılımı ve salgın riski

İnfluenza virüsünün evrimi, yayılımı ve salgın riski

165
PAYLAŞ

Zeynep Ahsen Koçer

Genetik yapısı dolayısıyla sıklıkla değişime uğrayabilen ve doğal rezervuarının yanı sıra birçok konak organizmayı enfekte edebilen influenza A virüsleri, her daim salgın riski taşırlar. Tüm influenza virüslerine karşı mevcutta etkin bir aşının olmaması da salgın riskini artırır. Toplumun virüsten korunma yolları konusunda düzenli eğitimi salgın riski oluşmadan önüne geçebilmek açısından oldukça önemlidir.

Son yıllarda giderek artış gösteren zoonoz (hayvandan insana geçişkenlik gösterebilen) hastalıklar insanlarda beklenmedik salgın ve pandemi endişesini artırdı. Sürekli değişen çevre koşullarına kolaylıkla adapte olan bu patojenler, uluslararası yoğun insan seyahatlerinin ve ticari hayvan transferlerinin de etkisiyle bir anda birçok bireye yayılma riski taşırlar. Yakın geçmişte Batı Afrika’da Ebola, Orta Doğu’da MERS-CoV, Bangladeş’te Nipah, Güney Amerika’da Zika, özellikle Asya ve Orta Doğu’da kuş kaynaklı influenza (grip) salgınları ve son olarak Çin’in Vuhan kentinde ortaya çıkan yeni bir koronavirüs tipi (COVID-19) sebebiyle ölümle sonuçlanan vakalar görüldü.

İnfluenza virüslerinin yol açtığı pandemiler
Zoonoz potansiyeli olan virüslerin başında gelen influenza virüsleri Orthomyxoviridae ailesine ait olup; A, B, C ve D olmak üzere 4 antijenik gruba ayrılır. Göreceli olarak daha yeni tanımlanmış influenza D virüsleri1 hariç, her bir influenza tipinin insanlarda enfeksiyona neden olduğu bilinmektedir. Bu gruplar içerisinden influenza A virüsleri, zoonotik potansiyelinden dolayı insanlar ve birçok hayvan türü için büyük tehdit oluşturur. İlk olarak 2011 yılında domuzlardan izole edilen, fakat çoğunlukla sığır popülasyonlarında görülen influenza D virüslerinin de hayvan-insan arayüzünde zoonotik geçişlere yol açma potansiyeli bulunur. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda, insanlarda influenza D kaynaklı enfeksiyon saptanmamış, fakat sığırlarla yakın temasta bulunan bireylerde virüse karşı antikor tespit edilmiştir.

İnfluenza A virüsleri geçtiğimiz 100 yıl içinde 4 büyük pandemiye yol açıp milyonlarca insanın ölümüne sebep oldu. İnfluenza pandemileri H1N1 kaynaklı 1918 İspanyol gribi ve 2009 domuz gribi (pH1N1/2009), H2N2 kaynaklı 1957 Asya gribi ve H3N2 kaynaklı 1968 Hong Kong gribi olarak bilinirler (Şekil 1). Dahası bu pandemilerin çoğu yabanıl kuşlarda sirküle eden düşük patojenli influenza A virüslerinin bazı diğer influenza A virüsleri (diğer kuş türleri, insan ve/veya domuz popülasyonlarında sirküle eden virüsler) ile gen takası yapması sonucu ortaya çıkmıştır. Bir sonraki pandeminin nerede ve ne zaman olabileceğini tahmin edebilmek, dünyanın her köşesinde, özellikle kuş göç yollarının aktif olarak kullanıldığı bölgelerde yapılan aktif ve aralıksız sürveyans çalışmalarına bağlıdır.

Şekil 1. 1918, 1957, 1968 ve 2009 influenza pandemik virüslerinin genetik kökenleri.20

Pandemilerin yanı sıra, influenza A H1N1 ve H3N2 virüsleri ile influenza B virüsleri mevsimsel olarak insanlarda sirküle etmektedir. Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) verilerine göre, influenza virüsü her sene yaklaşık 3-5 milyon kişiyi enfekte etmekte ve ne yazık ki bu vakalardan 290.000 ila 650.000 kadarı ölümle sonuçlanmaktadır2. Hastalık seyrinde ortaya çıkan semptomlar, hafif ya da şiddetli olabildiği gibi, bazı durumlarda enfeksiyonlar ölümle de sonuçlanabilmektedir. 2020 yılı verilerine göre, 2019-2020 sezonunda şu ana kadar dünya genelinde laboratuvar testleri ile doğrulanmış 158.445 influenza vakası görülmüştür3. Ülkemizde ise T.C. Sağlık Bakanlığı verilerine göre Eylül 2019 – Şubat 2020 tarihleri arasında solunum yolu rahatsızlıkları nedeni ile hastaneye başvuran hastaların 2000 tanesinde influenza enfeksiyonu tespit edilmiştir4. Her yıl, DSÖ ve Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezlerinin (CDC) yoğun çabalarıyla tüm dünyadan başlıca insan, kuş ve domuz kaynaklı influenza virüslerinin sürveyans verileri toplanır, böylelikle virüsün dünya genelindeki dağılımı ve geçirdiği genetik değişimler belirlenir. Bu verilere dayanarak her yıl mevsimsel grip aşıları üretilmekte, en önemlisi de insan-hayvan arayüzünde hastalık riski değerlendirilerek önlemler alınmaktadır.

Hayvanlardan insanlara…
İnfluenza A virüslerinin doğal rezervuarı kaz-ördek gibi yabanıl su kuşları (Anseriformes) ile kıyı kuşları olarak bilinen kumkuşları, düdükçün, balıkçıl, taşçeviren, sumru, martı gibi (Charadriiformes) türlerdir5,6. Doğal rezervi yabanıl su kuşları olmasına rağmen, geçirdikleri bazı genetik değişikliklerle bu virüsler insan, domuz, deniz memelileri, kedi, köpek, at ve kümes hayvanlarına da geçebilmektedir7 (Şekil 2). Bunların yanı sıra, H17-H18 ve N10-N11 alt türleri sadece yarasalardan moleküler metotlar ile saptanmış, fakat virüs izolasyonu şu ana kadar başarısız olmuştur8,9,10. Yüzey glikoproteinleri olan hemagglutinin (HA) ve nöraminidaza (NA) göre adlandırılan virüslerin, kuşlarda taşınan toplam 144 alt türü olup (H1-H16 ve N1-N9; H1N1, H7N2 vb gibi), bu alt türlerin sadece bazıları diğer konak organizmalara geçişkenlik gösterebilir5,11.

Şekil 2. İnfluenza A virüslerinin doğal rezervuarı ve diğer konak organizmaları.7

İnfluenza A virüsleri kuşların gastroenterik sisteminde bulunan sialik asit α-2,3 reseptörlerine bağlanarak yeni virüs partiküllerinin üretilmesine yol açarlar. Ağız yolu ile alınan virüsler dışkı yolu ile doğaya bırakılır ve kuşlarda çoğunlukla semptom göstermeyen (asemptomatik) enfeksiyona sebep olurlar. Öte yandan, bu virüsler memelilerde genellikle sialik asit α-2,6 reseptörlerine bağlanarak üst solunum yolu rahatsızlıklarına yol açar ve hastalığın seyrinde tipik influenza semptomları olarak bilinen ateş, öksürük, kırgınlık, burun akıntısı gibi semptomların görülmesine neden olur. Pandemi riski olan virüsler ciddi sayıda ölümlü vakaya neden olurken, mevsimsel influenza olarak bilinen virüsler de hatırı sayılır ölçüde hastanede tedavi gerektiren veya ölümle sonuçlanan vakalara yol açarlar. Solunum yolu enfeksiyonları sırasında aeresoller aracılığı ile taşınabilen bu virüsler, memelilere geçtiği takdirde çok fazla bireyin hastalanmasına neden olmaktadır. Yapılan çalışmalarda, geçişkenlik riskini saptamak üzere hesaplanan çoğalma sayılarının (R değeri) pandemi ve epidemiye yol açan influenza virüsleri için farklı oranlarda olduğu tespit edilmiştir12.

Doğada düşük patojenli olarak bulunan bazı influenza A virüsleri ise kümes hayvanlarına geçtikten sonra, hemagglutinin proteinin proteolitik kesim noktasına eklenen dört veya altı bazik amino asit sayesinde yüksek patojenli virüslere dönüşebilirler. Bu sayede, öncü hemagglutinin proteinin (HA0) aktif hale geçmesi için (HA1 ve HA2) gereken kesim, çeşitli organlarda bulunan enzimler tarafından yapılabilir ve hastalık sistemik bir enfeksiyona dönüşebilir. Bu tarz genetik değişime uğrayan virüslerin kümes hayvanları ile temas eden insanlara bulaşması durumunda hastalığın seyri şiddetlenip tedavisi zorlaştığından ölümcül vakalar görülür. İnsan ve hayvan ölümüne sebep olan böylesine tehlikeli virüsleri durdurabilmek amacıyla bulaş görülen kümes hayvanı çiftlikleri ve benzeri yerlerde bulunan tüm kanatlı hayvanlar itlaf edilerek salgın kontrol altına alınmaya çalışılır, fakat bu durum ülke ekonomilerinde ciddi kayıplara neden olur. Dünya Hayvan Sağlığı Örgütü’nün (OIE) son verilerine göre13, Polonya, Macaristan, Ukrayna, Almanya, Slovakya, Çek Cumhuriyeti, Suudi Arabistan, İsrail gibi birçok ülkede Aralık 2019 – Şubat 2020 ayları arasında yüksek patojenli influenza virüsleri (H5N8) saptanmış, maalesef binlerce kuş itlaf edilmiştir. Bu nedenle, yabanıl su kuşlarında görülen virüslerin ve bu virüslerde doğal yollar ile ortaya çıkan genetik değişimlerin takibi, insan-hayvan arayüzünde risk değerlendirmesi açısından oldukça önemlidir.

Virüsün genetik değişimi
İnfluenza A virüslerinin genetik değişimlere uğraması çeşitli nedenlerden kaynaklanır. Tek sarmallı negatif polariteli RNA’dan oluşan virüs genomu RNA-bağımlı RNA Polimeraz (RdRP) enzimi tarafından sentezlenir. Bu enzimin geriye dönük hata düzeltme yetisi olmadığından virüs genlerinin sentezi sırasında noktasal mutasyonların oluşmasına yol açmaktadır. Bu tarz mutasyonların çoğu sorun yaratmazken, bazıları virüse avantaj sağlayarak virüsün konak organizma hücrelerine bağlanma yetisini, hastalığın şiddetini, konak organizmalar arası geçişkenlik riskini, antiviral ilaçlara dayanıklılıklarını ve RNA Polimeraz enzim kompleksinin sentez yeteneğini artırabilir. Bunun yanı sıra, virüs genomunun parçalı oluşu, yani 8 gen parçasının ayrı ayrı sentezlenip paketlenmesi “reassortment” (gen takası) adı verilen olguya yol açar. Bir başka deyişle, farklı influenza alt türleri ile enfekte olmuş bir konak organizmada farklı virüslere ait gen parçaları paketlenerek yeni virüs türleri ortaya çıkar.

Şekil 3. 2013 yılında Asya’da birçok ölümcül vakaya sebep olan H7N9 virüsünün çoklu gen değişimi (reassortment) ile ortaya çıkışı.21

Örneğin, 2013 senesinde Asya’da ortaya çıkan ve ölümcül insan ve hayvan vakalarına da sebep olan H7N9 influenza virüsü evcil ördek, yabanıl kuşlar ve kümes hayvanlarında görülen değişik virüslerden derleme bir genoma sahiptir14 (Şekil 3). Bu tarz gen takası olayları yukarıda söz edildiği gibi pandemiye neden olan virüslerin oluşumunda da gözlenmektedir (Şekil 1). Her ne kadar 1918 yılında milyonlarca kişinin ölümüne sebep olan pandemi virüsünün kaynağı tam olarak bilinemese de, kuş kaynaklı olduğu düşünülmektedir15,16. 1957 ve 1968 yıllarında görülen pandemi virüsleri de bazı genlerini kuş kaynaklı influenza virüslerinden edinmişlerdir17. Son olarak 2009’da ortaya çıkan pandemi virüsü ise geçmiş 30 sene içerisinde kuş, domuz ve insan kaynaklı influenza virüsleri arasındaki gen takasları sonucunda ortaya çıkmıştır18.

Kuşların göç yolları
Dünya genelinde göçmen kuşların kullandığı 9 ana göç yolu bulunur. Bu göç yollarından biri olan Akdeniz/Karadeniz Göç Yolu, Kuzey Kutbu’ndan Güney Afrika’ya kadar olan bölgede 101 ülkeyi kapsar19. Her yıl bu göç yolunu kullanan milyonlarca kuş vardır. Daha önceki çalışmalara ve uluslararası veri tabanlarındaki bilgilere dayanarak, influenza virüslerini taşıdığı bilinen kuş türlerinin çoğu bu göç rotası üzerinde çeşitli noktalarda konaklar. Akdeniz/Karadeniz Göç Yolu’nun tam ortasında bulunan ülkemizdeki sulak alanlar ve milli parklar yabanıl su kuşlarının yanı sıra yaban domuzu, yaban kedisi, saz kedisi, gelincik, Akdeniz foku gibi influenza virüslerinin enfekte edebileceği birçok memelinin de yaşam alanıdır. Sulak alanlar ve yakın çevrelerinde bulunan faunadaki bu birliktelik virüsün zoonoz riskini artırmakta ve toplum sağlığı açısından tehlike arz etmektedir. Öyle ki, sulak alanlara yakın bölgelerde yaşamını sürdüren memeliler bölgedeki enfekte kuşlar veya dışkıları ile temas ederek hastalığa yakalanabilir ve hastalığın diğer memeli türlerine geçmesine sebep olabilirler.

Dünya genelinde göçmen kuşların kullandığı 9 ana göç yolu bulunur. Ülkemiz bu göç yollarından biri olan Akdeniz/Karadeniz Göç Yolu’nun tam ortasında bulunur.

Bu bilgiler doğrultusunda, genetik yapısı dolayısıyla sıklıkla değişime uğrayabilen ve doğal rezervuarının yanı sıra birçok konak organizmayı enfekte edebilen influenza A virüsleri, her daim salgın riski taşırlar. Tüm influenza virüslerine karşı mevcutta etkin bir aşının olmaması da salgın riskini artırır. Dolayısıyla, insan ve hayvan kaynaklı influenza A virüslerinin sürveyans çalışmaları ile yakın takibi ve toplumun virüsten korunma yolları konusunda düzenli eğitimi salgın riski oluşmadan önüne geçebilmek açısından oldukça önemlidir.

 KAYNAKLAR

1) Hause, B.M., Ducatez, M., Collin, E.A., Ran, Z., Liu, R., Sheng, Z., Armien, A., Kaplan, B., Chakravarty, S., Hoppe, A.D. ve Webby, R.J. 2013. “Isolation of a novel swine influenza virus from Oklahoma in 2011 which is distantly related to human influenza C viruses”, PLoS pathogens, 9(2).

2) DSÖ (Dünya Sağlık Örgütü). 2018. “Influenza (Seasonal)”. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal), Son erişim tarihi: 19 Şubat 2020

3) DSÖ (Dünya Sağlık Örgütü). 2020. “Weekly seasonal influenza updates”. https://www.who.int/influenza/surveillance_monitoring/updates/GIP_surveillance_2020_archives/en/. Son erişim tarihi: 19 Şubat 2020.

4) Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı, Halk Sağlığı Genel Müdürlüğü. (2020). “Haftalık İnfluenza Raporu” https://grip.gov.tr/tr/haftalik-influenza-raporu, Son ulaşma tarihi: 19 Şubat 2020.

5) Webster, R.G., Bean, W.J., Gorman, O.T., Chambers, T.M., Kawaoka, Y. 1992. “Evolution and Ecology of Influenza A Viruses”, Microbiological Reviews, 56 (1): 152-179.

6) Krauss, S., Obert, C.A., Franks, J., Walker, D., Jones, K., Seiler, P., Niles, L., Pryor, S.P., Obenaur, J.C., Naeve, C.W., Widjaja, L., Webby, R.J., Webster, R.G. 2007. “Influenza in Migratory Birds and Evidence of Limited Intercontinental Virus Exchange”, PLoS Pathogens (Public Library of Science Pathogens), 3(11), e167. http://doi.org/10.1371/journal.ppat.0030167

7) Koçer, Z.A., Jones, J.C. ve Webster, R.G., 2014. “Emergence of influenza viruses and crossing the species barrier” One Health: People, Animals, and the Environment, pp.115-135.

8) Tong, S., Li, Y., Rivailler, P., Conrardy, C., Castillo, D.A., Chen, L.M., Recuenco, S., Ellison, J.A., Davis, C.T., York, I.A., Turmelle, A.S., Moran, D., Rogers, S., Shi, M., Tao, Y., Weil, M.R., Tang, K., Rowe, L.A., Sammons, S., Xu, X., Frace, M., Lindblade, K.A., Cox, N.J., Anderson, L.J., Rupprecht, C.E., Donis, R.O. 2012. “A distinct lineage of influenza A virus from bats”, PNAS (Proceedings of National Academy of Science of the United States of America), 109 (11): 4269-4274.

9) Zhu, X., Yang, H., Guo, Z., Yu, W., Carney, P.J., Li, Y., Chen, L.M., Paulson, J.C., Donis, R.O., Tong, S., Stevens, J., Wilson, I.A. 2012. “Crystal structures of two subtype N10 neuraminidase-like proteins from bat influenza A viruses reveal a diverged putative active site”, PNAS (Proceedings of National Academy of Science of the United States of America), 109 (46): 18903-18908.

10) Tong, S., Zhu, X., Li, Y., Shi, M., Zhang, J., Bourgeois, M., Yang, H., Chen, X., Recuenco, S., Gomez, J., Chen, L.M., Johnson, A., Tao, Y., Dreyfus, C., Yu, W., McBride, R., Carney, P.J., Gilbert, A.T., Chang, J., Guo, Z., Davis, C.T., Paulson, J.C., Stevens, J., Rupprecht, C.E., Holmes, E.C., Wilson, I.A., Donis, R.O. 2013. “New world bats harbor diverse influenza A viruses”, Public Library of Science Pathogens, 9(10): e1003657.

11) Fouchier, R.A., Munster, V., Wallensten, A., Bestebroer, T.M., Herfst, S., Smith, D., Rimmelzwaan, G.F., Olsen, B., Osterhaus, AD. 2005. “Characterization of a novel influenza A virus hemagglutinin subtype (H16) obtained from black-headed gulls”, Journal of Virology, 79: 2814-2822.

12) Biggerstaff, M., Cauchemez, S., Reed, C., Gambhir, M., Finelli, L. 2014. “Estimates of the reproduction number for seasonal, pandemic, and zoonotic influenza: a systematic review of the literature”, BMC Infectious Diseases, 14:480. doi: 10.1186/1471-2334-14-480.

13) OIE (Dünya Hayvan Sağlığı Örgütü),  “Weekly Disease Information” https://www.oie.int/wahis_2/public/wahid.php/Diseaseinformation/WI/index/newlang/en. son erişim tarihi: 19 Şubat 2020

14) Liu, D., Shi, W., Shi, Y., Wang, D., Xiao, H., Li, W., Bi, Y., Wu, Y., Li, X., Yan, J., Liu, W., Zhao, G., Yang, W., Wang, Y., Ma, J., Shu, Y., Lei, F., Gao, GF. 2013. “Origin and diversity of novel avian influenza A H7N9 viruses causing human infection: phylogenetic, structural, and coalescent analyses”, The Lancet, 381 (9881): 1926-1932.

15) Reid, A.H., Fanning, T.G., Hultin, J.V., Taubenberger, J.K. 1999. ’’Origin and evolution of the 1918 ‘Spanish’ influenza virus hemagglutinin gene”, PNAS (Proceedings of National Academy of Science of the United States of America), 96:1651-1656.

16) Taubenberger, JK., Reid, A.H., Lourens, R.M., Wang, R., Jin, G. ve Fanning, T.G. 2005. “Characterization of the 1918 influenza virus polymerase genes”, Nature, 437: 889-893.

17) Scholtissek, C., Rohde, W., Von Hoyningen, V., Rott, R. 1978. ”On the origin of the human influenza virus subtypes H2N2 and H3N2”, Virology, 87 (1): 13-20.

18) Smith, G.J., Vijaykrishna, D., Bahl, J., Lycett, S.J., Worobey, M., Pybus, O.G., Ma, S.K., Cheung, C.L., Raghwani, J., Bhatt, S., Peiris, J.S.M., Guan, Y., Rambaut, A. 2009. “Origins and evolutionary genomics of the 2009 swine-origin H1N1 influenza A epidemic”, Nature, 459: 1122-1125.

19) Bird Life International “Mediterranean/BlackSeaFlyway” http://datazone.birdlife.org/userfiles/file/sowb/flyways/5_Mediterranean_Black_Sea_Factsheet.pdf7. Son erişim tarihi: 19 Şubat 2020

20) Wang, T.T., Palese, P. 2013. “Emergence and Evolution of the 1918, 1957, 1968 and 2009 Pandemic Virus Strain”. Textbook of Influenza. Editor: Webster RG, Monto AS, Braciale TJ, Lamb RA. Hoboken, New Jersey, USA: John Wiley & Sons Ltd.

21) CDC (Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri). 2013 “Images of Avian Influenza A H7N9”.  https://www.cdc.gov/flu/avianflu/h7n9-images.htm, son erişim tarihi: 19 Şubat 2020.