Ana sayfa Bilim Gündemi Dr. Öğretim Üyesi Çağatay Tarhan: Genetik ve evrim bilgisi olmaksızın virüsü hedefleyen...

Dr. Öğretim Üyesi Çağatay Tarhan: Genetik ve evrim bilgisi olmaksızın virüsü hedefleyen ilaç geliştirmek mümkün olmaz

4062
PAYLAŞ

Söyleşi: Gülseli Kırgıl

2019 yılının sonlarına doğru Çin’in Hubei eyaletinin Wuhan kentinde ortaya çıkan yeni tip bir koronavirüs kökenli hastalık ile tanıştık. Başlangıçta Çin’de etkili olan bu hastalık, ardından gelişen süreçte dünya genelinde yayılım gösterdi. Dünya Sağlık Örgütü’nden gelen son verilere göre söz konusu hastalığa 168 ülke ve bölgede rastlanıyor. DSÖ tarafından COVID-19 adı verilen hastalık Türkiye’de de gözleniyor. Sağlık Bakanlığı tarafından yapılan son açıklamaya göre Türkiye’deki vaka sayısı 359 oldu, 4 kişi ise yaşamını yitirdi.

Peki, COVID-19 hastalığına karşı yapılan aşı ve ilaç çalışmalarına evrim ve genetik bilgisinin katkısı ne oranda? Teşhiste kullandığımız temel metot nedir, ne işe yarar? SARS-CoV-2’nin diğer koronavirüslerden farklılaşmasında hangi mekanizmalar etkili olmuş? SARS-CoV-2 virüsü bazı genetik değişimlerin etkisiyle yeni özellikler kazanabilir mi veya hali hazırda yeni özellikler kazanıyor diyebilir miyiz? Virüsün genetik yapısı değiştiğinde geliştirdiğimiz aşı işlevsiz mi kalıyor? İstanbul Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik bölümünden Dr. Öğretim Üyesi Çağatay Tarhan tüm bu soruların yanıtlarını vererek evrim ve genetik bilgisinin önemine dikkat çekti.

Virüsün genetik materyalinin bize sundukları…

Araştırmalar virüsün SARS virüsü ile benzerliğini ortaya koydu ve Dünya Sağlık Örgütü söz konusu virüse SARS-CoV-2 adı verildiğini açıkladı. Bu benzerlik virüsün genetiği üzerine yapılan çalışmalarla ortaya kondu. Virüsün genetik yapısının belirlenmesi sürecinde dünya genelinde hangi çalışmalar yapıldı? Virüsün genetik yapısı belirlenirken kullanılan metotlar neydi? Günümüz teknolojisi ile herhangi bir organizmanın veya türün genetik yapısını belirleyebiliyor muyuz?

2003’ten önce insanları enfekte eden yalnızca iki koronavirüs biliniyor ve bunların ikisi de ancak ılımlı bir seyir izleyen üst solunum yolları enfeksiyonuna yol açıyordu. 2003’te Çin’in güneyinden köken alan SARS salgını baş gösteriyor. Bundan sonra hastalardan, taşıyıcı olabilecek hayvanlardan (yarasalar, Misk kedileri, yılanlar vb.) virüs örnekleri alınarak bunların genetik yapıları karşılaştırılıyor. Bu karşılaştırmayı yapmak için virüslerin kabaca 26 bin ila 32 bin nükletotitten (DNA, RNA gibi nükleik asitlerin yapı taşları) oluşan genomlarının dizisi çıkarılıyor. Genetik yapının anlaşılmasında kullanılan asıl yöntem budur. Sonra bu genomlar dizileri karşılaştırılarak farklılıkların nerede olduğu ve virüslerin birbiriyle akrabalık düzeyleri saptanmaya çalışılıyor. Buradan da hastalığa yol açan virüsün asıl kökeninin nerede ve kim olduğu, nasıl bir rota izlediği, doğrudan mı geçtiği ya da ara konak kullanıp kullanmadığı anlaşılmaya çalışılıyor. Bu dizilemeyle virüsün ülke ülke nasıl dolaştığı da takip edilebiliyor. Genom dizilendiğinde virüsün zar, kılıf, hücrelere tutunma bölgesi gibi belli başlı kısımlarını üreten bölgelerin neresi olduğu belirleniyor. Bu, hangi mutasyonun virüsün neresini etkilediğini anlamak açısından önemli.

Dizileme yöntemi çok daha büyük genomlara sahip herhangi bir organizma için de kullanılabilir ve günümüzde birkaç saat içinde sonuç verebilir. Kriminal olayların aydınlatılmasında, analık babalık tayininde ya da evrimsel akrabalıkların belirlenmesinde de aynı yöntem kullanılıyor.

Virüslerde etkili olan evrimsel mekanizmalar neler? SARS-CoV-2’nin diğer koronavirüslerden farklılaşmasında hangi mekanizmalar etkili olmuş?

Koronavirüsün genomu tek zincirli RNA’dan oluştuğu ve kendisini RNA polimeraz adı verilen enzimle çoğalttığı için mutasyonlara ve böylece değişmeye çok daha açık. Mutasyonların nedeni de bu çoğaltıcı enzimin hata yapması. Koronavirüslerde enzimin hata yapma oranı milyonda bir ama örneğin DNA virüsleri böyle değil, onların enzimi kabaca 100 kat daha az hatayla çalışıyor. Fakat koronavirüsten daha fazla hata yapan virüsler de var. Bu hatalar sırasında genom DNA’sında, kopmalar, birleşmeler, eksilmeler ya da nokta mutasyonları gibi çok küçük değişimler ortaya çıkıyor.

Öte yandan yarasalar gibi kalabalık olan ve iç içe yaşayan hayvanlar farklı tipte virüsler için adeta bir havuz oluşturuyor. Üstelik uzun mesafeler boyunca göç edebiliyorlar. Bu da virüsler arasında kalıtsal maddenin değiş tokuşunu olanaklı kılıyor ve elbette bu da bir mutasyondur. Bu değişimler virüsün kendini eşlediği, hücrelerle etkileşime geçtiği ya da dış kılıfını oluşturduğu süreçlerle ilgili proteinleri kodlayan genlerde ortaya çıkarsa bu proteinlere yeni özellikler kazandırabiliyor. Mesela SARS-CoV-2’nin insan hücrelerindeki ACE2 reseptör proteinine tutunmasında rol oynayan protein çıkıntıları diğer koronavirüslerden farklılık gösteriyor. Yine de bu bölgeler örneğin yarasalardakine önceki SARS-CoV’a göre daha çok benziyor. Fakat genomun başka bir bölgesi ele alındığında bu kez SARS-CoV’a benzerlik daha fazla. Örneğin yarasalarda bulunan çoğu koronavirüs türü insana bulaşmazken bu yapının farklılaşması onun insana bulaşabilmesinde rol oynuyor.

SARS-CoV-2 daha insana bulaşmadan önce mi evrimleşip son halini aldı yoksa insana geçtikten sonra uzun zamandır sessiz kalıp insanlarda mı evrimleşti bu da henüz net değil. Bir çalışmaya göre virüsün değişim geçirmesine karşılık yarasalarda virüsün bağlanma bölgesi de değişim geçiriyor. Bu karşılıklı hayatta kalma düellosu sonucunda virüs insandaki ACE2 reseptörüne tutunma özelliği kazanıyor. Başka bir çalışmaya göre ise SARS-CoV-2 Misk kedilerindeki virüslere çok daha fazla benziyor, dolayısıyla bu kediler ara konak olmuş olabilir. SARS-CoV-2, örneğin önceki SARS virüsüne göre insan hücrelerine daha etkin bir şekilde tutunuyor. Bu iki virüs genom düzeyinde birbirine yüzde 80 civarı bir benzerlik gösteriyor. İşte bu fark bu virüsün hem daha güçlü tutunmasına, hem kuluçka süresinin daha uzun olmasına hem de daha hızlı bulaşmasına yol açıyor. Ama elbette SARS-CoV-2 hastalık süreci ortaya çıktıktan sonra da evrimleşmeye ve değişmeye devam ediyor. Son yayınlara göre bu değişim özellikle insan hücrelerine bağlanma bölgesinde yoğunlaşmış. Bu sürecin bir hedefi yok. Şimdilik çoğaltıcı enziminin yaptığı hatalar virüsün bu bölgesinde daha fazla değişkenlik göstermesine olanak veriyor denebilir. Bu değişimin nasıl seyredeceğini bilmiyoruz. Fakat bu değişimleri bilmek örneğin ilaç geliştirme süreçlerinde önem arz edebilir.

SARS-CoV-2’nin SARS virüsünden daha bulaşıcı olduğu ifade ediliyor. “Bulaşıcılığı” artıran genetik mekanizma nasıl işliyor?

Virüsle henüz tanıştığımız için hangi mutasyonal değişimin hangi işlevsel değişime yol açtığı tam olarak bilinmiyor. Fakat buna ilişkin yayın sayıları giderek artıyor. İnsan hücrelerine tutunmayla ilgili bölge bakımından SARS-CoV ile karşılaştırıldığında (benzerlik oranı yüzde 76), şimdiki virüs belirli tipteki bir yarasa koronavirüsüne (yüzde 92) ve Misk kedilerindeki koronavirüse (yüzde 98) daha fazla benziyor. Bu aynı zamanda da Misk kedilerinin ara konak olabileceğine de işaret ediyor. Şimdi, virüsün bağlanma bölgesi, bulaşmayı etkileyen en önemli etkenlerden biri. Burada gerçekleşen mutasyonlar o bölgedeki aminoasit dizilimini değiştiriyor ve onun insan hücresi üzerindeki reseptöre bağlanma ilgisini artırıyor ya da azaltıyor. Hangi aminoasit geldiğinde daha güçlü bir bağ kurulabileceği de tahmin edilebiliyor. Örneğin deniyor ki 501. pozisyona Asparajin değil de Triptofan gelirse bu bağlanma gücünü çok arttırır. Bu yüzden hastalardan alınan virüslerin dizilenerek hangi mutasyonları geçirdiğini bilmek hastalığın seyrini kestirmek açısından çok önemli.

Virüs değişim geçirirse…

SARS-CoV-2 virüsü bazı genetik değişimlerin etkisiyle yeni özellikler kazanabilir mi veya hali hazırda yeni özellikler kazanıyor diyebilir miyiz?

Başta anlattığımız süreçler yüzünden virüs yeni özellikler sergileyebilir. SARS-CoV-2’nin yeni ırkları ortaya çıkabilir, bulaşma etkinliği daha yüksek olabilir, hali hazırda bazı ilaçlara verdiği tepkiler değişebilir. Tür bariyerini aşıp diyelim çiftlik hayvanlarına bulaşabilir. Vücuda girdikten sonra yarattığı hastalık tablosu daha ağır ya da hafif seyredebilir. Örneğin daha birkaç gün önce Singapur’da yapılan bir çalışmada 8 hastadan elde edilen SARS-CoV-2’nin ORF8 adı verilen çoğalmayla ilişkili genomik bölgesinde 382 nüklotidlik eksilmeye (delesyon) neden olan bir mutasyon saptanmış. Bunun virüsün çoğalma kapasitesini azaltan bir seyre yol açabileceğinden söz ediliyor. Zira önceki SARS salgınlarında, virüs evrim geçirirken aynı bölgede benzer şekilde gerçekleşen bir eksilme mutasyonu salgının sonlanmasına eşlik etmiş. Bu mutasyon da doğrudan hastalığın sonlandığını ima etmiyor tabi ama virüsün çeşitlendiğini net bir şekilde ortaya koyuyor.

Bir başka çalışmada SARS-CoV-2’nin genel olarak düşük bir çeşitlilik ortaya koyduğu ileri sürülüyor. Bu da eski virüslere benzerlik nedeniyle onlara karşı üretilmiş antiviral bileşenlerden faydalanmanın mümkün olduğu ihtimaline ilişkin daha iyimser bir beklentiye yol açıyor. Bu da kısmen doğru ama bu çalışmalar çok yeni ve o yüzden sınırlı örneklerden yola çıkarak büyük sonuçlara varmak çok doğru olmaz. Daha fazla virüs genomu dizilendikçe virüsün geçirdiği değişim ve bu değişimin hem virüsün biyolojisine hem de hastalığın seyrine etkisi daha bütünlüklü olarak ortaya konabilecektir. Bu yüzden hastalardan alınacak virüslerin genetik bilgisine sahip olmanın önemi bir kez daha ortaya çıkıyor.

Virüsün genetik yapısı değiştiğinde geliştirdiğimiz aşı işlevsiz mi kalıyor?

Bunun yanıtı farklılaşan bölgeye göre değişir ama grip aşısından gördüğümüz kadarıyla evet, işlevsiz kalıyor.

“Genetik bilgi olmaksızın virüsü hedefleyen bir ilaç geliştirmek mümkün olmaz”

Aşı çalışmaları sürüyor. Genetik ve evrim bilgisinin aşı ve ilaç çalışmaları açısından önemi nedir?

ACE2 proteini.

Sürekli değişmeye açık bir organizmayla karşı karşıya olduğumuza göre onun değişim dinamiklerini anlamaya çalışmak büyük önem arz ediyor. Virüsün nereden köken aldığı, neresinde nasıl değişimler geçirdiğinin bilinmesi çok önemli. Bunlar da yukarıda toparlamaya çalıştığımız genetik ve evrim bilgisinin önemine işaret ediyor. Bir örnek olarak SARS-CoV-2’nin bağlanma bölgesinin üstünü örterek ACE2’ye bağlanmasını engellemek ilaç hedeflerinden bir tanesi. Daha önceki SARS-CoV’un bağlanma bölgesini kapatan kimi antikorlar SARS-CoV-2’de işe yaramıyor. Çünkü bu yapı neredeyse yüzde 30 civarında değişmiş. İşte bu genetik bilgi olmaksızın burayı hedefleyen bir ilaç geliştirmek mümkün olmaz. Başka bir örnek grip aşısının sürekli değişmek zorunda kalması. Çünkü ona yol açan virüs de sürekli değişiyor. Yine bakterilerin antibiyotiklere karşı direnç kazanması ciddi bir tehdit oluşturuyor. Bu organizmaların ilaçlara dirençliliği geçirdikleri evrimden kaynaklanıyor.

Türkiye’de kullanılan tanı kiti için temel metodun PCR olduğu ifade ediliyor. Nedir PCR, ne için kullanıyoruz?

PCR, diğer bir adıyla Polimeraz Zincir Reaksiyonu, bugün artık pek çok Moleküler Biyoloji laboratuvarının demirbaşı olmuş bir yöntem. Temel prensibi istenen belirli bir DNA dizisinin milyonlarca kopya olarak çoğaltılmasına dayanıyor. Aslında hücrede gerçekleşen replikasyon (genetik materyalin kopyalanması) olayı bir tüp içinde taklit edilmiş oluyor bu yöntemde. Hastalığa neden olan herhangi bir etkenin kimliği diyebileceğimiz kendine özgü DNA dizileri bu yöntemle çoğaltılabiliyorsa sonuç pozitif deniyor.

Bunun dışında gen klonlama çalışmalarında, evrimsel akrabalık saptanmasında, adli vakalarda, GDO tanımlanmasında vs de kullanılan bir yöntem.

“’Türk geni’ olmadığı gibi biyolojik ya da genetik anlamda ‘ırk’ diye bir şey yoktur”

Neredeyse her konuda olduğu gibi salgın konusunda da bir bilgi kirliliği hâkim. Bilimsel olmayan açıklamalar çok çabuk kabul görebiliyor. Örneğin “Türk geni” açıklaması… Genetik “ırkları” temel alan bir bilim mi? Genetik bilimi ne yapar, neden önemlidir?

Genetik, biyolojinin genler, genlerin yapısını, işlevini, birbiriyle etkileşimini, nasıl düzenlendiğini, ne gibi çeşitlilikler içerdiğini ve bunların kalıtımını araştıran bir alt dalıdır aslında. Organizmalara kimliğini veren genom, organizmanın çevreyle etkileşimi ile birlikte fenotipi belirler. Bunu ise bir tür etkileşim ağları içinde düzenlenerek yapar. İşte genetik, moleküler biyolojiyle birlikte, bu etkileşimlerin işleyişi ve ağların düzenini ve onu oluşturan bileşenlerin yapısını ortaya koymaya çalışır. Bu süreç herhangi bir organizmanın hem doğal biyolojik işleyişini hem de örneğin hastalıklarını belirlerken aynı zamanda genel olarak popülasyonların ne yönde evrimleşeceğinde de rol oynar. Önemi de buradan kaynaklanıyor.

Biyolojide bu alandaki bilgi birikimi arttıkça genetiğin yeni bir dal olarak ortaya çıkması kaçınılmaz olmuştur. Bu sürecin parçalarından biri olan genlere epey belirlenimci atıflar yapılmıştı son yıllarda. İşte “hırsızlık geni” dendi, “inanç geni” dendi, “eşcinsellik geni” dendi şimdi de karşımıza “Türk geni” çıktı. Fakat genler böyle tekil belirleyiciler değildir. Bazı istisnalar hariç modern biyolojinin bize gösterdiği şey genlerin biyolojik süreçlere etkileşim ağları içinde ve birlikte küçük küçük katkılar yaptığıdır. O yüzden bunları ortaya koymak sandığımızdan daha zor. “Türk geni” olmadığı gibi biyolojik ya da genetik anlamda “ırk” diye bir şey yoktur. Bu en temel şekilde, herhangi bir insan popülasyonundaki genetik çeşitliliğin, bu popülasyonun başka insan popülasyonuyla arasındaki genetik farklılıktan daha fazla olmasından kaynaklanır. Bunca çeşitlilik içinde tek bir özellikten (diyelim deri renginden) hareketle ırk tanımlamanın biyolojide bir anlamı yoktur.

“Büyük çoğunluğumuz yüzünü bilime, biliminsanlarına dönüyor”

SARS-CoV-2 dünya genelinde etkili olan yeni bir salgının etmeni. Ancak insanlar açısından bakıldığında bu virüsün bize öğrettiği çok şey olduğu açık. Aşıların önemi, evrim bilgisinin önemi, sistemin sürdürülebilir olmadığı gibi pek çok şeyi öğrendik ya da bu noktalardaki bakış açımızı keskinleştirdik. Siz bir biliminsanı olarak bu konuda ne düşünüyorsunuz?

Çok net bir şey var. Daha birkaç ay öncesinde aşı karşıtlığı konuşulurken şimdi bu alanda bir sessizlik hâkim ve herkes koronavirüs aşısının ne zaman bulunacağını soruyor. Onca tartışmadan sonra yaşadığımız tecrübe bize işin doğrusunun ne olduğunu bir kez daha açıkça gösteriyor. Hastalık Ocak ayının başında ortaya çıktıktan sonraki 3 ay içinde virüsün yapısının nasıl değiştiğini izleyebiliyoruz. Evrimin ölçeği küçüldükçe onu takip etmek, sonuçlarını gözlemlemek daha kolay hale geliyor. Sonra virüs koruyucu hekimliğin ve halk sağlığının önemini kafamıza vura vura gösterirken, sağlık sisteminin, teste, tedaviye, ilaca ulaşmanın kâr mantığı çerçevesinde yapılandırıldığında nasıl bir iflasa yol açtığını da ortaya koyuyor.

Bir diğer konu bu sayede büyük çoğunluğumuz yüzünü bilime, biliminsanlarına dönüyor. Bilimsel sürecin, ilaç geliştirmenin, neler yapılırsa hastalığa müdahale edilebileceğinin işleme biçimine biraz daha fazla tanık oluyor. Kimse homeopaticiler, biyoenerjiciler ne diyor diye sormuyor, onlardan çözüm beklemiyor. Her ne kadar onun dönemine göre epey mesafe kat etmiş olsak da Einstein’ın sözü bir kez daha yerini buluyor: Gerçeklikle karşılaştırıldığında, bilimde vardığımız düzey ilkeldir, çocuk oyuncağıdır ama sahip olduğumuz en değerli şey odur.