![\"\"](\"https:\/\/bilimvegelecek.com.tr\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/kanser.png\")
EGFR’yi \u00e7al\u0131\u015famaz hale getiren EGFR inhibit\u00f6r\u00fc ile tedavi, EGFR kopya say\u0131s\u0131 h\u0131zla geri d\u00f6n\u00fcyordu, ancak bu d\u00f6n\u00fc\u015f yine kromozomlarda de\u011fildi. B\u00f6ylece, ecDNA’n\u0131n neden baz\u0131 kanserlerin tedaviye bu kadar \u00e7abuk diren\u00e7li hale gelebildi\u011fini a\u00e7\u0131klayabilece\u011fi ve t\u00fcm\u00f6rlerin klasik genetik taraf\u0131ndan a\u00e7\u0131klanabilecek her \u015feyi a\u015fan bir h\u0131zda evrimle\u015fmesine izin verebilece\u011fi fark edildi.<\/strong> Bu sonu\u00e7lar 2014 y\u0131l\u0131nda Science<\/em>‘ta yay\u0131nland\u0131, ancak bilim d\u00fcnyas\u0131 taraf\u0131ndan hemen kabul edilmedi. Sadece bir t\u00fcm\u00f6r tipi olan glioblastoma \u00fczerinde \u00e7al\u0131\u015f\u0131lm\u0131\u015f olsa da, bunun buzda\u011f\u0131n\u0131n g\u00f6r\u00fcnen y\u00fcz\u00fc olup olmad\u0131\u011f\u0131 merak edilmeye ba\u015fland\u0131.<\/p>\n Bu \u00e7al\u0131\u015fma fark\u0131nda olmadan ara\u015ft\u0131rmac\u0131lar\u0131, genel olarak kansere bak\u0131\u015f a\u00e7\u0131s\u0131n\u0131 de\u011fi\u015ftiren ve t\u00fcm\u00f6rlerin evrimle\u015febilece\u011fi yollar\u0131 ortaya \u00e7\u0131karan bir dizi ke\u015ffe g\u00f6t\u00fcrd\u00fc. EcDNA’n\u0131n, en agresif kanser t\u00fcrlerinden baz\u0131lar\u0131n\u0131n davran\u0131\u015f\u0131n\u0131n merkezinde yer ald\u0131\u011f\u0131, dikkat \u00e7ekici derecede y\u00fcksek onkogen transkripsiyon seviyelerini m\u00fcmk\u00fcn k\u0131ld\u0131\u011f\u0131, yeni gen d\u00fczenleyici etkile\u015fimler yaratt\u0131\u011f\u0131 ve \u00e7ok y\u00fcksek olan onkogen kopya say\u0131lar\u0131nda art\u0131\u015f\u0131 tetikleyebilen, kanser h\u00fccrelerinin tedaviye direnmesine neden oldu\u011fu \u00f6\u011frenildi. Ke\u015fif yolunda, bu ekstrakromozomal par\u00e7ac\u0131klar bir\u00e7ok ara\u015ft\u0131rmac\u0131 taraf\u0131ndan fark edildi ve g\u00f6zlemlendi. Ancak son \u00e7al\u0131\u015fmalar ile h\u00fccrelerin farkl\u0131 y\u00fczleri ke\u015ffedildi ve kanser h\u00fccrelerinin \u00e7ekirde\u011fine derinlemesine bak\u0131ld\u0131\u011f\u0131nda, bol miktarda ecDNA bulundu. Kanser ilerlemesi ve ila\u00e7 direncini anlamak i\u00e7in bir\u00e7ok ara\u015ft\u0131rma yap\u0131ld\u0131, hatta kanserleri ecDNA taraf\u0131ndan y\u00f6nlendirilen hastalar\u0131 tedavi etmenin yeni yollar\u0131n\u0131 belirleyebilmek ve geli\u015ftirebilmek i\u00e7in “Boundless Bio” adl\u0131 bir biyoteknoloji \u015firketi kuruldu.<\/p>\n Hatal\u0131 kanser haritalar\u0131n\u0131n \u00f6nemi<\/strong> Ptolemy\u2019nin ve Copernicus\u2019un g\u00fcne\u015f sistemi haritalar\u0131n\u0131 d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fcn; Ptolemy, g\u00f6klerde hareket eden gezegenlerin hassas \u00f6l\u00e7\u00fcmlerini yapm\u0131\u015ft\u0131r ama D\u00fcnya’y\u0131 merkeze yerle\u015ftirerek haritas\u0131n\u0131n y\u00f6n\u00fcn\u00fc yanl\u0131\u015f hesaplam\u0131\u015ft\u0131r. Kopernik’in bu durumu d\u00fczeltmesi yakla\u015f\u0131k 1500 y\u0131l s\u00fcrm\u00fc\u015ft\u00fcr.<\/p>\n Ara\u015ft\u0131rmac\u0131lar uzun s\u00fcredir kanser haritalar\u0131 yap\u0131yorlar. \u0130lk \u00f6nce organ bazl\u0131 haritalar yap\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r, daha sonra h\u00fccre tipine dayal\u0131 haritalar yap\u0131ld\u0131. Bunlar h\u00e2l\u00e2 ara\u015ft\u0131rmac\u0131lar\u0131n ve doktorlar\u0131n kanserleri g\u00f6zlemlemek ve incelemek i\u00e7in kulland\u0131klar\u0131 haritalard\u0131r ancak g\u00fc\u00e7l\u00fc DNA dizileme teknolojilerinin ortaya \u00e7\u0131k\u0131\u015f\u0131 ile birlikte genom d\u00fczeyinde yeni bir kanser haritalama \u00e7a\u011f\u0131 ba\u015flam\u0131\u015ft\u0131r. Bir hastan\u0131n t\u00fcm\u00f6r\u00fcnden DNA al\u0131nabilir ve kanserle\u015fmeden sorumlu tutulacak genetik mutasyonlar bulunabilir. Bu, kanser te\u015fhis ve tedavisinin temeli haline gelmi\u015ftir ancak birka\u00e7 y\u0131l \u00f6nce yap\u0131lan ufuk a\u00e7\u0131c\u0131 bir \u00e7al\u0131\u015fma sayesinde ecDNA\u2019n\u0131n genom tabanl\u0131 haritalarda eksik oldu\u011fu anla\u015f\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r.<\/p>\n 1965’ten beri bilim insanlar\u0131 ecDNA elementlerinin belirli kanser h\u00fccrelerinde, \u00f6zellikle n\u00f6roblastomada var oldu\u011funu fark etmi\u015flerdir. Bu elementler ba\u015flang\u0131\u00e7ta “k\u00fc\u00e7\u00fck kromatin cisimcikleri” olarak ve daha sonra s\u0131kl\u0131kla e\u015fle\u015ftikleri i\u00e7in “\u00e7ift dakika” (double minutes) olarak adland\u0131r\u0131lm\u0131\u015flard\u0131r. 1970’lerin ve 1980’lerin sonlar\u0131nda, bir dizi ara\u015ft\u0131rma ekibi, bu \u00e7ifte dakikalar\u0131n gen amplifikasyonuna (kopyalar\u0131n\u0131 \u00fcretmek) yol a\u00e7abilece\u011fini g\u00f6stermi\u015flerdir. \u00d6nceki \u00e7al\u0131\u015fman\u0131n aksine, ecDNA’lar\u0131n her zaman \u00e7iftler halinde bulunmad\u0131klar\u0131 fark edilmi\u015ftir. Asl\u0131nda, ecDNA’lar, yaln\u0131zca y\u00fczde 30’luk oranda e\u015fle\u015ftirilmi\u015f cisimler olarak ortaya \u00e7\u0131km\u0131\u015flard\u0131r. Bu nedenle, yaz\u0131 i\u00e7erisinde hem tekli ecDNA partik\u00fcllerini hem de “\u00e7ift dakikal\u0131k” ecDNA’y\u0131 tan\u0131mlamak i\u00e7in “ecDNA” terimi kullan\u0131lmaktad\u0131r. \u00c7ok yak\u0131n zamana kadar, ecDNA yap\u0131s\u0131n\u0131 de\u015fifre etme \u00e7abalar\u0131na ra\u011fmen, bu ecDNA par\u00e7ac\u0131klar\u0131n\u0131n \u00f6nemi belirsiz kalm\u0131\u015ft\u0131r ve genom bilgisi a\u00e7\u0131s\u0131ndan zengin kanser haritalar\u0131 olu\u015fturmak i\u00e7in yeni teknikler geli\u015ftirildik\u00e7e, \u00e7o\u011fu ara\u015ft\u0131rmac\u0131, nadiren meydana geldi\u011fi d\u00fc\u015f\u00fcn\u00fclen ecDNA hakk\u0131nda inceleme yapmay\u0131 b\u0131rakm\u0131\u015flard\u0131r. Nitekim, Mitelman’\u0131n kromozomal sapmalar veritaban\u0131na g\u00f6re ecDNA, kanserlerin yaln\u0131zca yakla\u015f\u0131k y\u00fczde 1,4’\u00fcnde meydana gelmektedir. Bu nedenle, ecDNA’n\u0131n kanserde \u00e7ok yayg\u0131n bir olay oldu\u011funu g\u00f6steren \u00e7al\u0131\u015fmas\u0131 2014 y\u0131l\u0131nda yay\u0131nlanm\u0131\u015ft\u0131r.<\/p>\n EcDNA’lar kanser evrimini nas\u0131l y\u00f6nlendirebilir?<\/strong> Ekstrakromozomal DNA…<\/strong> \u0130lk olarak ecDNA’n\u0131n dairesel oldu\u011fu g\u00f6sterilmi\u015ftir. Bu ecDNA’lar, mayadan sineklere ve insanlara kadar \u00f6karyotlar\u0131n genomlar\u0131nda bulunan, daha yayg\u0131n k\u00fc\u00e7\u00fck ekstra kromozomal dairesel DNA par\u00e7ac\u0131klar\u0131ndan (eccDNA’lar) farkl\u0131d\u0131r. Birincisi, eccDNA’lar ortalama olarak yaln\u0131zca 100-1.000 baz \u00e7ifti uzunlu\u011fundad\u0131r ve bu nedenle, sa\u011flam genleri veya di\u011fer i\u015flevsel \u00f6\u011feleri i\u00e7erme olas\u0131l\u0131klar\u0131 nispeten d\u00fc\u015f\u00fckken, ecDNA’larda nispeten daha b\u00fcy\u00fckt\u00fcr ve boyutlar\u0131 ortalama 1,3 milyon baz \u00e7ifti civar\u0131ndad\u0131r. ecDNA’lar b\u00fcy\u00fcmeyi destekleyen onkogenlerle doludur ve t\u00fcm\u00f6r olu\u015fumu ve ilerlemesine dahil olabilecek di\u011fer genleri ve d\u00fczenleyici b\u00f6lgeleri i\u00e7erirler.<\/strong> Dahas\u0131, normal h\u00fccrelerde d\u00fc\u015f\u00fck seviyelerde bulunabilen eccDNA’lar ve ribozomal DNA’lar gibi di\u011fer k\u00fc\u00e7\u00fck dairesel DNA t\u00fcrlerinin aksine, ecDNA’lar kansere \u00f6zg\u00fcd\u00fcr ve y\u00fcksek oranda g\u00fc\u00e7lendirilmi\u015ftir ve t\u00fcm dairesel DNA’lar gibi, homolog kromozomlar\u0131 ay\u0131rmak i\u00e7in kullan\u0131lan sentromerlerden yoksun olduklar\u0131 i\u00e7in, genellikle h\u00fccre b\u00f6l\u00fcnmesi \u00fczerine yavru h\u00fccreler aras\u0131nda e\u015fit olarak b\u00f6l\u00fcnememektedirler. Bu, ecDNA’l\u0131 kanserlerin h\u0131zla evrimle\u015fmesine, kansere neden olan genlerin \u00e7ok say\u0131da kopyas\u0131n\u0131 biriktirmesine veya ila\u00e7la hedeflenen onkojenlerin say\u0131s\u0131n\u0131 azaltmas\u0131na izin verirken, h\u0131zland\u0131r\u0131lm\u0131\u015f t\u00fcm\u00f6r evrimini ve ila\u00e7 direncini harekete ge\u00e7iren, h\u00fccreden h\u00fccreye de\u011fi\u015fkenli\u011fi muhafaza etmektedir (A\u015fa\u011f\u0131daki resimde g\u00f6sterilmektedir).<\/p>\n EcDNA’n\u0131n \u00fc\u00e7 boyutlu yap\u0131s\u0131, baz\u0131 kanserlerdeki rol\u00fcne dair ipu\u00e7lar\u0131 da bar\u0131nd\u0131rmaktad\u0131r. Ultrastr\u00fckt\u00fcrel mikroskopi ve t\u00fcm genom dizilimi, hesaplamal\u0131 yeniden yap\u0131land\u0131rma ile \u00e7ok uzun DNA par\u00e7alar\u0131, bazen 150.000’den fazla baz \u00e7iftinin bulundu\u011fu uzun menzilli DNA, optik haritalamayla birle\u015ftirilerek \u00e7\u00f6z\u00fclebilmektedir. ecDNA’lar\u0131n dairesel oldu\u011fu ve DNA’n\u0131n histon \u00e7ekirdeklerinin etraf\u0131na, kromozomal DNA gibi n\u00fckleozomlara olduk\u00e7a anormal bir \u015fekilde sar\u0131ld\u0131\u011f\u0131 fark edilmi\u015ftir. ecDNA kromatin, kromozomlara yeniden entegre olan ayn\u0131 DNA segmentlerine k\u0131yasla \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde daha d\u00fc\u015f\u00fck bir s\u0131k\u0131\u015ft\u0131rma derecesi sergiler; bu, de\u011fi\u015ftirilmi\u015f DNA \u015feklinin, ecDNA’da bulunan onkogenlerin transkripsiyonuna aktif olarak katk\u0131da bulunabilece\u011fini d\u00fc\u015f\u00fcnd\u00fcrmektedir (A\u015fa\u011f\u0131daki \u015fekilde g\u00f6sterilmektedir). Asl\u0131nda, tek h\u00fccreli g\u00f6r\u00fcnt\u00fcleme, ecDNA’n\u0131n, aktif olarak d\u00f6ng\u00fc yapan t\u00fcm\u00f6r h\u00fccrelerinde, kanser genomundaki en transkripsiyonel olarak eri\u015filebilir kromatin aras\u0131nda oldu\u011funu ortaya koymaktad\u0131r.<\/p>\n EcDNA’lar kanserli b\u00fcy\u00fcmeyi nas\u0131l destekleyebilir? Ek olarak, ecDNA’lar, artm\u0131\u015f gen anlat\u0131m\u0131n\u0131 destekleyen kromozomlardan daha a\u00e7\u0131k bir kromatin yap\u0131s\u0131na sahip olma e\u011filimindedir. DNA, histon \u00e7ekirdeklerinin etraf\u0131na n\u00fckleozom ad\u0131 verilen organizasyon birimlerine sar\u0131lmaktad\u0131r. Kromozomlarda, baz\u0131 b\u00f6lgeler son derece s\u0131k\u0131\u015ft\u0131r\u0131lm\u0131\u015f hale gelebilir ve DNA’y\u0131 transkripsiyon mekanizmas\u0131na eri\u015filemez hale getirebilir, ancak ecDNA’lar, n\u00fckleozomlar\u0131n s\u0131k\u0131\u015ft\u0131r\u0131lmad\u0131\u011f\u0131 de\u011fi\u015ftirilmi\u015f bir kromatin yap\u0131s\u0131na sahiptir ve bu da, transkripsiyon i\u00e7in haz\u0131rlanm\u0131\u015f, olduk\u00e7a eri\u015filebilir DNA ile sonu\u00e7lanmaktad\u0131r. Dahas\u0131, ecDNA’lar aktif histon i\u015faretleri ile y\u00fcklenir, ancak y\u00fcksek d\u00fczeyde transkripsiyonu te\u015fvik eden, bask\u0131lay\u0131c\u0131 histon i\u015faretleri olduk\u00e7a d\u00fc\u015f\u00fck seviyededir.<\/p>\n Ayr\u0131ca ecDNA’n\u0131n, transkripsiyonu te\u015fvik eden kromatin modifikasyonlar\u0131 ile y\u00fcklendi\u011fini ve bask\u0131lay\u0131c\u0131 kromatin i\u015faretlerinin azl\u0131\u011f\u0131na sahip oldu\u011funu bilinmektedir, bu da y\u00fcksek seviyelerde gen ekspresyonu i\u00e7in haz\u0131r oldu\u011funu d\u00fc\u015f\u00fcnd\u00fcrmektedir. Ayr\u0131ca, ecDNA kromatinin, normalde gen d\u00fczenlemesinin \u00f6nemli bir par\u00e7as\u0131 olan, ancak kromozomal DNA’n\u0131nkinden farkl\u0131 \u00fc\u00e7 boyutlu bir topolojiye sahip d\u00f6ng\u00fcler halinde iyi bir \u015fekilde organize oldu\u011fu bulunmu\u015ftur. DNA segmenti dairesel hale geldik\u00e7e, hala tam olarak anla\u015f\u0131lmayan bir s\u00fcre\u00e7te, distal DNA \u00f6\u011feleri yakla\u015ft\u0131r\u0131larak kromozomal DNA ile elde edilemeyen ultra uzun menzilli kromatin etkile\u015fimi sa\u011flanmaktad\u0131r. Bu durum, potansiyel olarak onkojenik transkripsiyonu y\u00f6nlendiren yeni aktif ba\u011flant\u0131lar dahil olmak \u00fczere yeni gen d\u00fczenleyici devreler olu\u015fturabilmektedir. Bu bulgularla tutarl\u0131 olarak, ecDNA’da bulunan onkogenlerin, bunlara sahip kanser h\u00fccrelerinde en \u00e7ok kopyalanan genlerin y\u00fczde birini olul\u015fturdu\u011fu ke\u015ffedilmi\u015ftir. Paul Mischer bu ara\u015ft\u0131rma sonu\u00e7lar\u0131yla ilgili olarak \u015funlar\u0131 anlatmaktad\u0131r: “Bu sonu\u00e7lar\u0131 Kas\u0131m 2019’da Nature<\/em>‘da yay\u0131nlad\u0131k ve makale, The New York Times<\/em>‘da Carl Zimmer’in bir yaz\u0131s\u0131nda da yer ald\u0131.”<\/p>\n \u00c7ok k\u0131sa bir s\u00fcre sonra, biri Cleveland Clinic ve Case Western Reserve \u00dcniversitesi’nden Peter Scacheri, California \u00dcniversitesi, San Diego’dan Jeremy Rich ve di\u011feri Berlin’deki Charit\u00e9 Hastanesi’nden Anton Henssen ve Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi\u2019nden Richard Koche taraf\u0131ndan y\u00f6netilen iki grup, ecDNA’lar\u0131n, ecDNA’da kodlanan d\u00fczenleyici \u00f6\u011feleri kromozomlarda asla etkile\u015fime girmeyecekleri genlerle temas ettirerek, kanser genomlar\u0131n\u0131n transkripsiyonel kontrol\u00fcn\u00fc yeniden organize etmede \u00e7ok \u00f6nemli bir rol oynayabilece\u011fine dair yeni bulgular eklemi\u015flerdir. Y\u00fcr\u00fct\u00fclen son \u00e7al\u0131\u015fmalarda, bu dairesel DNA par\u00e7alar\u0131n\u0131n tek ba\u015f\u0131na hareket etmek yerine genellikle kendilerini ecDNA merkezleri ad\u0131 verilen n\u00fckleer cisimler halinde organize etmeleri ile ilgili yenilikler bulunmu\u015ftur. Bu merkezler, proteinler taraf\u0131ndan birbirine ba\u011flanm\u0131\u015ft\u0131r ve ecDNA’lar\u0131n kanseri te\u015fvik eden genlerin anlat\u0131m\u0131n\u0131 y\u00fcr\u00fctmek i\u00e7in birlikte \u00e7al\u0131\u015ft\u0131\u011f\u0131 i\u015fbirlikli transkripsiyon i\u00e7in bir platform sa\u011fl\u0131yor gibi g\u00f6r\u00fcnmektedir. Daha sonra \u015fu soru g\u00fcndeme gelmektedir: Hastalar\u0131 iyile\u015ftirmek i\u00e7in bu yeni ecDNA anlay\u0131\u015f\u0131ndan nas\u0131l yararlan\u0131labilir?<\/strong> 2018’de biliminsanlar\u0131yla birlikte kurulan Boundless Bio’da \u00e7ok say\u0131da bilim insan\u0131 bu sorunun cevab\u0131n\u0131 aramaktad\u0131r.<\/p>\n EcDNA’n\u0131n klinik uygulamaya \u00e7evrilmesi Joshua Lederberg, 1952 tarihli Physiological Reviews<\/em>‘daki d\u00f6n\u00fcm noktas\u0131 niteli\u011findeki makalesinde \u015f\u00f6yle yazd\u0131: “Plazmidi, kromozom d\u0131\u015f\u0131 kal\u0131tsal belirleyiciler i\u00e7in genel bir terim olarak \u00f6neriyorum.” Bakterilerde, dairesel plazmitler, se\u00e7ici avantaj elde etmek i\u00e7in g\u00fc\u00e7l\u00fc bir mekanizmad\u0131r \u00e7\u00fcnk\u00fc ila\u00e7 direnci de dahil olmak \u00fczere h\u0131zl\u0131 evrim sa\u011flamaktad\u0131rlar. Benzer \u015fekilde, maya, yabani otlar ve hatta parazitler, dairesel ekstrakromozomal DNA’da diren\u00e7 genlerini kodlayarak ila\u00e7lardan ve \u00e7evresel toksinlerden ka\u00e7abilmektedirler. ecDNA’lar ayn\u0131 \u015feyi kanser i\u00e7in de yapabilir, kritik onkogenik gen varyantlar\u0131n\u0131 \u00e7o\u011faltan veya bunlar\u0131 ila\u00e7 direncini geli\u015ftirmek i\u00e7in azaltan h\u0131zl\u0131 t\u00fcm\u00f6r geli\u015fimi i\u00e7in g\u00fc\u00e7l\u00fc bir ara\u00e7 sa\u011flamaktad\u0131rlar.<\/p>\n T\u0131pk\u0131 ka\u015fiflerin D\u00fcnya haritalar\u0131na ve g\u00f6kbilimcilerin galaksinin haritalar\u0131na bel ba\u011flamas\u0131 gibi, kanser biyologlar\u0131 da kanserin karma\u015f\u0131kl\u0131klar\u0131nda gezinmek i\u00e7in haritalara g\u00fcveniyor.<\/strong> Art\u0131k kritik bir unsurun uzun zamand\u0131r g\u00f6zden ka\u00e7\u0131r\u0131ld\u0131\u011f\u0131 bilinmektedir. Stanford \u00dcniversitesi T\u0131p Fak\u00fcltesi’nde Profes\u00f6r ve Patoloji Anabilim Dal\u0131 Ara\u015ft\u0131rma Ba\u015fkan Yard\u0131mc\u0131s\u0131 ve Stanford \u00dcniversitesi’nde ChEM-H’de bir Enstit\u00fc Ara\u015ft\u0131rmac\u0131s\u0131 olan Paul Mischer \u015f\u00f6yle yaz\u0131yor: “Art\u0131k kritik bir unsuru uzun zamand\u0131r g\u00f6zden ka\u00e7\u0131rd\u0131\u011f\u0131m\u0131z\u0131 biliyoruz. Bu y\u00fczden, fizyolojik haritac\u0131lar olarak bir kez daha buraday\u0131z, kollar\u0131m\u0131z\u0131 s\u0131vay\u0131p, \u00e7ok \u00e7e\u015fitli hastal\u0131klarda yol almam\u0131za ve hastalar i\u00e7in yeni ve daha etkili tedaviler geli\u015ftirmemize yard\u0131mc\u0131 olmak i\u00e7in yeni, topografik olarak bilgilendirilmi\u015f kanser haritalar\u0131 yap\u0131yoruz.”<\/p>\n Kaynak:<\/strong> https:\/\/www.the-scientist.com\/features\/cancer-may-be-driven-by-dna-outside-of-chromosomes-68590<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Son 10 y\u0131lda ara\u015ft\u0131rmac\u0131lar, t\u00fcm\u00f6rlerin maligniteye (k\u00f6t\u00fc huylu kanser) neden olabilecek ekstrakromozomal (kromozom d\u0131\u015f\u0131) DNA par\u00e7alar\u0131 bar\u0131nd\u0131rd\u0131\u011f\u0131n\u0131 fark ettiler. 2012 bahar\u0131nda, Los Angeles Kaliforniya \u00dcniversitesi’ndeki klini\u011fe giden, olduk\u00e7a agresif bir beyin kanseri t\u00fcr\u00fc olan glioblastoma hastalar\u0131n\u0131n t\u00fcm\u00f6r h\u00fccrelerinde garip bir \u015fey fark edildi. Hastalar\u0131n t\u00fcm\u00f6rlerinin genomik dizili\u015finden, b\u00fcy\u00fcmeyi destekleyen spesifik bir onkogenin (kanserle ili\u015fkili genler) […]<\/p>\n","protected":false},"author":2107,"featured_media":49808,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[19,21,3729],"tags":[272,200,444,525],"class_list":["post-49801","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-bilim-gundemi","category-biyoloji","category-genetik","tag-dna","tag-evrim","tag-kanser","tag-kromozom"],"acf":[],"aioseo_notices":[],"aioseo_head":"\n\t\t\n\t\n\t\n\t\n\t\n\t\t\n\t\t\n\t\t\n\t\t\n\t\t\n\t\t\n\t\t\n\t\t\n\t\t\n\t\t\n\t\t\n\t\t\n\t\t\n\t\t\n\t\t\n\t\t\n\t\t\n\t\t\n\t\t
\n\u0130nsanlar, karma\u015f\u0131k b\u00f6lgelerde gezinmek ve d\u00fcnyay\u0131 ke\u015ffetmek i\u00e7in haritalara g\u00fcvenir. E\u011fer haritalar olmazsa kaybolabiliriz ancak ayn\u0131 zamanda haritalar insanlar\u0131 s\u0131n\u0131rland\u0131r\u0131r. Haritada bir \u015fey eksikse veya daha da k\u00f6t\u00fcs\u00fc, harita yanl\u0131\u015fsa rotadan \u00e7\u0131k\u0131labilir.<\/p>\n![\"\"](\"https:\/\/bilimvegelecek.com.tr\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/kanser-1.jpg\")
\nH\u00fccre b\u00f6l\u00fcnmesi s\u0131ras\u0131nda yavru h\u00fccreler aras\u0131nda e\u015fit olarak \u00e7o\u011falt\u0131lan ve b\u00f6l\u00fcnen kromozomal DNA’n\u0131n aksine, baz\u0131 kanser h\u00fccrelerinde bulunan ekstrakromozomal DNA (ecDNA) her zaman e\u015fit olarak b\u00f6l\u00fcnmemektedir. Sentromerlerden yoksun olan bu dairesel DNA par\u00e7alar\u0131, genellikle yavru h\u00fccrelere e\u015fit olmayan bir \u015fekilde da\u011f\u0131t\u0131l\u0131r. Baz\u0131 yavru h\u00fccreler, sonradan \u00e7o\u011faltt\u0131klar\u0131 ecDNA\u2019lar\u0131 olduk\u00e7a fazla almaktad\u0131r. Dahas\u0131, her h\u00fccre b\u00f6l\u00fcnmesi asl\u0131nda ecDNA kal\u0131t\u0131m\u0131na g\u00f6re bir “yaz\u0131 tura atma” oldu\u011fu i\u00e7in, kanserli h\u00fccre pop\u00fclasyonu aras\u0131ndaki varyasyon korunmakta ve do\u011fal seleksiyon i\u00e7in gerekli olan yak\u0131t\u0131n bol miktarda \u00fcretilmesi sa\u011flanmaktad\u0131r. Kombinasyon halinde bu iki \u00f6zellik, ecDNA i\u00e7eren kanserlerin, ecDNA’s\u0131 olmayan kanserlerin yapabilece\u011finden \u00e7ok daha h\u0131zl\u0131 geli\u015fmesini sa\u011flayabilmektedir.<\/p>\n![\"\"](\"https:\/\/bilimvegelecek.com.tr\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/kanser-2.jpg\")
<\/p><\/blockquote>\n
\n\u0130nsan genomunun kodunu \u00e7\u00f6zmede kritik bir rol oynayan, Kalifornia \u00dcniversitesi’nden bilgisayar bilimcisi Vineet Bafna bu konuda bir\u00e7ok \u00e7al\u0131\u015fma yapmaktad\u0131r. Kristen Turner adl\u0131 bir ara\u015ft\u0131rmac\u0131n\u0131n ve Bafna’n\u0131n grubundan bilgisayar bilimcileri Viraj Deshpande ve Doruk Beyter’in \u00f6nc\u00fcl\u00fc\u011f\u00fcn\u00fc yapt\u0131\u011f\u0131 bir \u00e7al\u0131\u015fma, eskiyle yeniyi b\u00fct\u00fcnle\u015ftirmektedir. T\u00fcm bunlar, modern genomik ara\u00e7 kitleri, g\u00fc\u00e7l\u00fc yeni nesil dizileme, geli\u015fmi\u015f hesaplama y\u00f6ntemleri ve ecDNA konumlar\u0131n\u0131n mikroskop alt\u0131nda g\u00f6rselle\u015ftirilmesidir. Bu \u00e7al\u0131\u015fma, incelenen hemen hemen her kanser t\u00fcr\u00fcnde ecDNA’n\u0131n varl\u0131\u011f\u0131n\u0131 ortaya \u00e7\u0131karmaktad\u0131r. Ayr\u0131ca ecDNA’n\u0131n kanserlerin genomlar\u0131n\u0131 h\u0131zl\u0131 bir \u015fekilde de\u011fi\u015ftirmelerine ve hatta genleri orijinal konumlar\u0131na de\u011fil, kromozomlara geri ta\u015f\u0131malar\u0131na olanak sa\u011flad\u0131\u011f\u0131 fark edilmi\u015ftir.<\/strong> Paul Mischer bu konuda \u015funlar\u0131 anlatmaktad\u0131r; “2017’nin ba\u015flar\u0131nda, Stanford \u00dcniversitesi’nde bu bulgular \u00fczerine bir seminer verdim ve orada kanser h\u00fccrelerinin kromatin yap\u0131s\u0131n\u0131 ve epigenetik yap\u0131s\u0131n\u0131 analiz etmek i\u00e7in teknikler geli\u015ftiren bir doktor-biliminsan\u0131 olan Howard Chang ile tan\u0131\u015ft\u0131m. Chang, yak\u0131n zamanda kanserdeki kromatinin yap\u0131s\u0131nda, transkripsiyon mekanizmas\u0131n\u0131n, transkripsiyonu y\u00fcr\u00fctmek i\u00e7in DNA’ya daha fazla eri\u015fime izin veren b\u00fcy\u00fck de\u011fi\u015fiklikleri ke\u015ffetti. Konu\u015fmamdan sonra, ecDNA’n\u0131n Chang’\u0131n buldu\u011fu \u015feye paralel olarak, onkogenlerin geli\u015fmi\u015f transkripsiyonunu m\u00fcmk\u00fcn k\u0131lan \u00e7ok daha a\u00e7\u0131k bir kromatin kal\u0131b\u0131 olu\u015fturabilece\u011fini tart\u0131\u015ft\u0131k. Chang’la, Bafna ve California \u00dcniversitesi, San Diego\u2019dan Bing Ren, doktora sonras\u0131 arkada\u015flar\u0131m Turner, Sihan “Sean” Wu ve Nam Nguyen ile yak\u0131n i\u015fbirli\u011fi i\u00e7inde \u00e7al\u0131\u015farak ecDNA’n\u0131n yap\u0131s\u0131n\u0131 ve transkripsiyonel sonu\u00e7lar\u0131n\u0131 daha iyi anlamak i\u00e7in ortak \u00e7al\u0131\u015fmalar yapt\u0131lar.”<\/p>\n![\"\"](\"https:\/\/bilimvegelecek.com.tr\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/kanser-3.png\")
\n<\/strong>EcDNA’lar\u0131n dairesel yap\u0131s\u0131, normal olarak genomun uzak k\u0131s\u0131mlar\u0131nda bulunan genetik elementler bir araya gelip etkile\u015fime girebilece\u011finden, onkogenlerin artan transkripsiyonunu destekleyebilen gen etkile\u015fimlerini m\u00fcmk\u00fcn k\u0131labilmektedir. Kromozomal DNA’daki izolat\u00f6rler, bir d\u00f6ng\u00fc yap\u0131s\u0131n\u0131n g\u00f6vdesine oturur ve g\u00fc\u00e7lendiriciler gibi d\u00fczenleyici dizilerin yaln\u0131zca yak\u0131ndaki hedef genleri \u00fczerinde \u00e7al\u0131\u015fmas\u0131n\u0131 sa\u011flarken, ecDNA’n\u0131n dairesel \u015fekli, kromozomal DNA’da normalde olu\u015fmayan ek d\u00fczenleyici dizilerle yeni etkile\u015fimler olu\u015fturmaktad\u0131r.<\/p>\n![\"\"](\"https:\/\/bilimvegelecek.com.tr\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/kanser-4.jpg\")
![\"\"](\"https:\/\/bilimvegelecek.com.tr\/wp-content\/uploads\/2021\/04\/kanser-5.jpg\")
\n<\/strong>Jackson Laboratuvar\u0131’ndan Chang, Bafna ve Roel Verhaak (ayn\u0131 zamanda Boundless Bio’nun kurucu orta\u011f\u0131) ortak \u00e7al\u0131\u015farak ecDNA’n\u0131n baz\u0131 klinik sonu\u00e7lar\u0131n\u0131 anlamaya \u00e7al\u0131\u015fmaktad\u0131rlar. Kanser Genom Atlas\u0131 ve T\u00fcm Genomlar\u0131n Pan-Kanser Analizi dahil olmak \u00fczere halka a\u00e7\u0131k veritabanlar\u0131, ke\u015fif i\u00e7in alt\u0131n bir f\u0131rsat sa\u011flayan \u00e7ok say\u0131da kanser \u00f6rne\u011fi dizisi (t\u00fcm genom) i\u00e7ermektedir. Bafna taraf\u0131ndan geli\u015ftirilen bir ara\u00e7 olan AmpliconArchitect uygulanm\u0131\u015ft\u0131r; bir daire ile e\u015flenen y\u00fckseltilmi\u015f b\u00f6lgeler de dahil olmak \u00fczere t\u00fcm genom dizileme verilerinde ecDNA’n\u0131n belirleyici i\u015faretleri aranm\u0131\u015ft\u0131r ve ard\u0131ndan bu dairesel yap\u0131lar\u0131 ters \u00e7eviren algoritmalar kullan\u0131lm\u0131\u015ft\u0131r. B\u00f6ylece, e\u015fle\u015fen kan ve normal dokunun yan\u0131 s\u0131ra, \u00e7ok \u00e7e\u015fitli histolojik tiplerden 3200’den fazla kanser \u00f6rne\u011finde, ecDNA’n\u0131n s\u0131kl\u0131\u011f\u0131n\u0131 ve potansiyel yap\u0131sal bile\u015fimi analiz edildi. Bulgular, ecDNA’n\u0131n kansere \u00f6zg\u00fc oldu\u011funu ve en k\u00f6t\u00fc huylu kanser t\u00fcrlerinden baz\u0131lar\u0131 dahil insan t\u00fcm\u00f6rlerinin minimum y\u00fczde 14’\u00fcn\u00fcn ecDNA bar\u0131nd\u0131rd\u0131\u011f\u0131n\u0131 g\u00f6stermektedir.<\/strong> Ayr\u0131ca, ecDNA’ya sahip kanserli hastalar\u0131n, t\u00fcm\u00f6rleri kromozomal DNA’daki lezyonlar taraf\u0131ndan y\u00f6nlendirilen kanser hastalar\u0131ndan \u00f6nemli \u00f6l\u00e7\u00fcde daha k\u0131sa ya\u015fad\u0131klar\u0131 fark edilmi\u015ftir. \u0130lk \u00e7al\u0131\u015fmalardaki ipu\u00e7lar\u0131 tahmin edildi\u011fi gibi, ecDNA’lar\u0131n ila\u00e7 direncinin evriminde ne kadar yayg\u0131n bir rol oynad\u0131\u011f\u0131n\u0131 ortaya koymaktad\u0131r ancak di\u011fer bir\u00e7ok soru da varl\u0131\u011f\u0131n\u0131 s\u00fcrd\u00fcrmektedir. Son \u00e7al\u0131\u015fmalar ile birlikte ecDNA’n\u0131n nas\u0131l olu\u015fabilece\u011fine \u0131\u015f\u0131k tutulmu\u015ftur fakat bilim insanlar\u0131 bu durumun geli\u015fimine giden birden fazla yol olabilece\u011finden \u015f\u00fcphelenmektedir. Kanserli h\u00fccrelerde ecDNA sorunu ve temsil etti\u011fi zorluk netle\u015fmi\u015ftir. Ulusal Kanser Enstit\u00fcs\u00fc ve Birle\u015fik Krall\u0131k Kanser Ara\u015ft\u0131rma Enstit\u00fcs\u00fc, k\u0131sa s\u00fcre \u00f6nce ecDNA’y\u0131, ele al\u0131nmas\u0131 gereken “B\u00fcy\u00fck Kanser Zorluklar\u0131”ndan biri olarak tan\u0131mlam\u0131\u015ft\u0131r. Hastalar i\u00e7in yeni ara\u00e7lar\u0131n, yeni i\u015fbirliklerinin ve yeni tedavilerin geli\u015ftirilmesi d\u00f6rt g\u00f6zle beklenmektedir.<\/p>\n