Karolinska Enstitüsü Nobel Kurulu; 2011 Fizyoloji veya Tıp alanındaki Nobel ödülünü, doğuştan gelen (innate) bağışıklığın aktivasyonu alanındaki keşifleriyle Bruce A. Beutler ve Jules A. Hoffmann ve de kazanılmış (adaptive) bağışıklıkta dendritik hücrelerin rolünün belirlenmesi çalışmasıyla Ralph M. Steinman’a verdi. Bu yılın Nobel Ödülü sahipleri bağışıklık sisteminin aktivasyonunda önemli prensipleri çözerek bu sistemin anlaşılmasında köklü değişiklik yaptılar.
Bilim insanları uzun süredir bakteri ve diğer organizmalara karşı savunmayı sağlayan bağışıklık tepkisinin ilk nasıl başladığını araştırıyorlardı. Bruce Beutler ve Jules Hoffmann bazı mikroorganizmaları tanıyabilen ve vücudun bağışıklık tepkisinin ilk basamağı olan doğuştan gelen bağışıklığı aktive eden reseptör proteini keşfettiler. Ralph Steinman ise mikroorganizmaların vücuttan temizlenmesi sırasında oluşan kazanılmış bağışıklığın aktive edilmesinde ve düzenlenmesinde dendritik hücrelerin rolünü ortaya koydu. Bu üç Nobel sahibi; bağışıklık cevabının, doğuştan gelen ve kazanılmış aşamalarında nasıl aktive edildiğini belirlediler ve böylece hastalık mekanizmalarına yeni bir anlayış kazandırdılar. Bu çalışmalar hastalıklardan korunmada; enfeksiyon, kanser ve iltihaplı hastalıklara karşı tedavide farklı bakış açıları yarattı.
Bağışıklık sisteminde iki farklı savunma mevcuttur. Tehlikeli bir dünyada yaşamaktayız ve patojenik mikroorganizmalar (bakteriler, virüsler, mantarlar ve parazitler) bizi sürekli tehdit etmektedir. Ancak biz çok güçlü bir savunma mekanizmasına sahibiz. Savunmanın ilk aşaması olan doğuştan gelen bağışıklık, hücum eden mikroorganizmayı yok edebilir ve bu saldırıyı yok edecek iltihap oluşumunu tetikleyebilir. Eğer mikroorganizma bu savunma sistemini geçerse, kazanılmış bağışıklık harekete geçer. T ve B hücreleriyle antikor üretir ve enfekte olmuş hücreyi yok eder. Enfeksiyona karşı başarılı bir mücadeleden sonra kazanılmış bağışıklık sistemi, aynı mikroorganizma ile daha sonra tekrar karşılaşıldığında daha hızlı ve daha güçlü savunma yapabilsin diye immünolojik hafıza oluşturur. Bağışıklık sistemindeki bu iki savunma mekanizması enfeksiyonlara karşı çok iyi koruma sağlar. Ama bu da bir risk teşkil eder. Aktivasyonun eşik değeri çok düşük ise ya da endojen (vücut içi) moleküller bu sistemi aktive edebiliyorsa, iltihaplı hastalıklar ortaya çıkabilir.
Bağışıklık sisteminin elemanları 20. yüzyıl boyunca aşama aşama tanımlandılar. Örneğin antikorların nasıl üretildiğini ve T hücrelerinin yabancı yapıyı nasıl tanıdığını biliyorduk. Ancak Beutler, Hoffmann ve Steinman’ın çalışmalarına kadar doğuştan gelen bağışıklığın aktivasyonunu tetikleyici mekanizma ve doğuştan gelen ile kazanılmış bağışıklık arasındaki iletişimin aracı mekanizması gizemini koruyordu.
Doğuştan gelen bağışıklık sensörünün keşfi
Jules Hoffmann ilk öncü buluşunu 1996 yılında çalışma arkadaşıyla birlikte yapmış olduğu meyve sineklerinin enfeksiyonla nasıl mücadele ettikleri hakkındaki araştırmasıyla ortaya koymuştur. Sineklerle olan çalışmaları, Toll genini de içeren birkaç farklı gende mutasyonlar meydana getirerek başlamıştır. (Christiane Nüsslein-Volhard tarafından keşfedilmiş olan Toll geninin embriyonal gelişimdeki etkisi bu bilim adamına 1995 yılında Nobel Ödülü kazandırmıştr.) Hoffmann meyve sineğini bir bakteri ya da mantar ile enfekte ettiğinde, Toll geni mutant olanların öldüğünü tespit etmiştir. Bunun nedeni bu mutant sineklerin yeterli derecede etkili savunma sahibi olmayışlarıdır. Bunlardan yola çıkarak bu bilim insanı, Toll geni ürününün patojenlerin algılanması için gerekli olduğunu ve dolayısıyla Toll geni aktivasyonunun patojenlere karşı güçlü bir savunma mekanizması oluşumunda önemli olduğunu öne sürmüştür. Bruce Beutler, lipopolisakkarit (LPS) adı verilen ve septik şoka (bağışıklık sisteminin yüksek derecede tetiklenmesinden kaynaklı yaşamı tehdit eden durum) neden olan bakteriyel ürünlere bağlanan reseptörleri araştırmıştır. 1998’de Beutler ve arkadaşları LPS’lere karşı dirençli bir farenin meyve sineğindeki Toll geni ile tamamıyla benzer bir geninde mutasyon saptamıştır. Bu Toll benzeri reseptörünün (Toll-like receptor-TLR) yakalanması zor olan LPS reseptörü olduğu ortaya çıkmıştır. Bu reseptör LPS’ye bağlandığı zaman iltihaba neden olan sinyaller aktive edilir ve LPS dozu aşırı olduğunda da septik şok görülür. Bu bulgular memeli ve meyve sineklerinin bir patojen ile karşılaştıklarında doğuştan gelen bağışıklığı aktive etmek için aynı molekülü kullandıklarını göstermiştir. Böylece doğuştan gelen bağışıklığın sensörü keşfedilmiştir. Hoffmann ve Beutler’in bu buluşu doğuştan gelen bağışıklık üzerine olan araştırmaların aşırı artışına sebep olmuştur. İnsan ve farede yaklaşık bir düzine farklı TLR tanımlamıştır. Bunların her biri mikroorganizmalardaki ortak moleküllerin belli tiplerini tanımaktadır. Diğer TLR türlerindeki genetik çeşitlilik kronik iltihaplı hastalıklar için yüksek risk oluştururken, bu reseptörlerdeki belli mutasyonlara sahip bireyler enfeksiyonlara karşı yüksek risk taşırlar.
Kazanılmış bağışıklığı kontrol eden yeni hücre tipi
1973’te Ralph Steinman “dendritik hücre” olarak adlandırılan yeni bir hücre tipi keşfetmiştir. Bu hücrelerin bağışıklık sistemi için önemli olduğunu öne süren araştırmacı dendritik hücrelerin T hücrelerini aktive edip etmediğini ayrıca kazanılmış bağışıklıkta ve farklı maddelere karşı oluşturulan immünolojik hafızanın geliştirilmesinde anahtar rol oynayıp oynamadığını test etmeye devam etmiştir. Hücre kültürü deneylerinde dendritik hücrelerin varlığında farklı maddelere karşı T hücresel cevabın oluştuğunu göstermiştir. Daha sonra Steinman ve diğer araştırmacılar, kazanılmış bağışıklığın bir yabancı madde ile karşılaştığında aktive olup olmayacağına nasıl karar verdiği üzerine yoğunlaşmışlardır. T hücresi aktivasyonunun kontrolü için doğuştan gelen bağışıklıktan meydana gelen sinyaller ve dendritik hücrelerin algılaması belirlenmiştir. Bu, vücudun kendi moleküllerine karşı atağını engellerken patojenik mikroorganizmalara karşı tepki göstermesini mümkün kılmıştır.
Temel araştırmalardan tıbbi kullanıma
2011 Nobel ödülü kazandıran keşif, bağışıklık sistemimizin aktivasyonu ve düzenlenmesiyle ilgili yeni bakış açısı kazandırmıştır. Hastalıkların önlenmesi ve tedavisi için yeni teknikler geliştirilebilir hale gelmiştir. Enfeksiyonlara karşı aşıların geliştirilmesi ve tümörlere karşı bağışıklık sistemini uyaracak girişimler bunlara örnek verilebilir. Ayrıca bu keşifler bağışıklık sistemimizin bizim kendi dokumuza neden saldırdığını anlamamıza yardımcı olmuştur. Böylece iltihaplı hastalıklara yönelik yeni tedavilere ipuçları sağlanmıştır.
