Parisli bir onkolojist olan Bertran Routy 2015 yılında acıklı bir üne sahip olmuştu. Gustave Roussy Kanser Merkezi yakınlarında bir doktora öğrencisi olarak Routy, kanser tedavisi gören insanlardan dışkı örnekleri toplamak için hastaneden hastaneye koşturmak zorundaydı. Doktorlar ise acımasızdı. “Benimle dalga geçtiler” diyor Routy, “lakabım Bay Kaka idi”.
Fakat bu dalga geçme olayı Routy ve çalışma arkadaşları bazı bağırsak bakterilerinin insanların bazı tedavilere karşı tepkisini güçlendirdiğine dair kanıtlar ortaya koyunca sonlandı. Şimdi ise, bu doktorlar hastalarından hangisinin kanser karşıtı ilaçlara tepki vereceğini bulma umuduyla hastalarının dışkı örneklerini incelemeye can atıyorlar. Şu anda Kanada’da Montreal Üniversitesi Sağlık Merkezinde çalışan Routy “Bu buluş bağırsak mikroplarının kanserle olan kliniksel ilişkisini anlayamayan birçok insan için adeta bir aydınlatıcı bilgi olmuştur” diyor.
Biyotıpta dalga gibi yayılan mikrobiyom evriminde kanser bir gaf olarak düşünülebilir. Birkaç on yıl boyunca, biliminsanları bağırsaklarda yer alan mikropları birçok alakasız durumla ilişkilendirmişlerdir – depresyondan obeziteye kadar. Kanser de etkileyici bazı ilişkilere sahiptir: iltihap bazı tümörlerin oluşmasında yardımcı bir faktör iken, birkaç kanser türü de bulaşıcı bir kökene sahiptir. Fakat yeni bir ilaç türünde patlayan büyümeyle birlikte -kanser immünoterapisi- biliminsanları bağırsak mikrobiyomunun tedaviyle olan ilişkisini ve bu ilişkinin nasıl kontrol altına alınabileceğini yakından takip ediyorlar.
Farelerde ve insanlarda ortaya çıkarılan ön bulguların bağırsak bakterilerinin bu tarz ilaçlara etki edebildiğini göstermesinden sonra, biliminsanları bunun altında yatan mekanizmayı çözmeye çalışıyorlar. Ve araştırmacılar gut mikrobiyomunun sonuçları iyileştirebilmesi adına manipüle edilip edilmeyeceğini test etmek için birçok kliniksel denemeler yapıyorlar.
Bazı destekçiler mikrobiyomu şekillendirmek için uygulanan tekniklerin kanser tedavisinde yenilikçi bir adım olabileceği görüşündeler. Texas Houston’da MD Anderson Kanser Merkezinde cerrah ve biliminsanı olan Jennifer Wargo “Üzerinde düşünülmesi akıllıca olan bir alan” diyor. Bu görüşün dışında kalanlar ise endişelerini bu düşüncenin klinik alana taşınmasının erken olduğunu savunarak gösteriyorlar. Massachusetts Boston’da Harvard T.H. Chan Halk Sağlığı Okulunda epidemiyoloji uzmanı olan William Hanage bu fikirle alakalı olarak “olağanüstü ilginç” görüşünde bulunsa da “sadece faydalı etkilerin ihtimal dahilinde olması düşüncesiyle alakalı olarak bazı endişelerim var” diye ekliyor.
İlginç bağlantı
Mikroplarla ve immünoterapiyle alakalı bu heyecan sadece geçen 3 yılda ortaya çıkmasına rağmen, bazı araştırmacılar bağırsak bakterileriyle kanser arasındaki ilişkiyi çok daha önceden keşfetmişlerdi. Örneğin biliminsanları ilk defa bulaşıcı bakteri türü olan Helikobakter Pilori’nin (Helicobacter pylori) mide kanserinde rolü olabileceğini 1990’lı yıllarda keşfetmişlerdi. O zamandan beri, başka bakteri türlerinin de kanser başlangıcı ve ilerlemesiyle alakalı olabileceği bulunmuştu. Bu mikroplardan bazılarının yangısal yanıtı harekete geçirerek ve vücudu dışardan gelen istilacılara karşı koruyan mukus tabakasını bozarak tümörün büyümesi için uygun bir ortam yarattığı gözlemlenmişti. Başka durumlarda ise hücreleri kanser karşıtı ilaçlara karşı dirençli hale getirerek kanserin hayatta kalmasını sağladığı bulunmuştu.
Fakat bağırsak bakterileri aynı zamanda tümörle savaşa yardımcı olmakta. 2013 yılında, Gustave Roussy’den Laurence Zitvogel’in liderlik ettiği bir grup ile Bethesda Marylan’dan İmmünolog Romina Goldszmid ve Giorgio Trinchieri’nin önderlik ettiği grup bazı kanser tedavilerinin bağışıklık sistemini harekete geçiren bağırsak mikrobiyomuna bağlı olduğunu göstermişti.
Zitvogel’in takımı kemoterapi ilacı olan “cyclo¬phosphamide”in bağırsakta yer alan mukus tabakasına zarar verdiğini ve bu yolla bazı bağırsak bakterilerinin spesifik bağışıklık hücrelerini harekete geçirebildiği yer olan lenf düğümüne ve dalağa ulaştığını bulmuşlardır. Bağırsaklarındaki mikroplar yok edilen veya antibiyotik verilerek yetiştirilen farelerde, ilaçların kanser karşıtı etkisini büyük oranda kaybettikleri gözlemlenmiştir.
Bu gözlemi takiben, Zitvogel bağırsakta yer alan bakterilerin immünoterapi ilaçlarının bir türü olan kontrol noktası inhibitörlerini de etkileyip etkilemediğini araştırmaya karar verdi. Bu ilaçlar, CTLA4 ve PD1 gibi hücre yüzeyi molekülleri antikoru, kişinin bağışıklık sistemini tümörlü hücrelere karşın serbest bıraktığı için birçok kanserin tedavisinde kullanılmaktadır. Fakat insanların sadece % 20-40’ı tedaviye yanıt vermektedir.
2015 yılında, Zitvogel ve ekibi mikropları yok edilen farelerin bu tarz ilaçlara yanıt vermediğini ve Bacteroides Fragilis adındaki özel bakteri verilen farenin öbür fareye oranla bu tür ilaçlara daha iyi yanıt verdiğini gösterdiler.
Bu fikir yayılmaya başlanmış gibi görünüyor. Illinois Chicago Üniversitesi’nden kanser uzmanı Thomas Gajewski Bifido bakterisi’nin (Bifidobacterium) farelerin kanser immünoterapisine yanıtını yükselttiğini bildirmiştir. Bağırsakta yaşayan bakteriler tümörlere karşı bir yanıt başlatabilen bazı bağışıklık hücrelerinin hareketini arttırmıştır.
2014’deki bir toplantıda sunulan bu sonuçları gören Wargo, Texas’a döner dönmez kendi enstitülerinde immünoterapi görmekte olan deri kanseri hastalarından dışkı örnekleri toplamaya başlamıştır. Geçen Kasım ayında, Wargo, Gajewski ve Zitvogel birlikte insanlardaki olumlu immünoterapi yanıtları ile spesifik bakteri çeşitliliği arasındaki ilişkiyi gösteren sonuçlarını Science dergisinde yayımladılar. Routy’nin Paris’te topladığı örnekler Zitvogel’in takımının aynı zamanda enfeksiyonlarla alakasız bir şekilde antibiyotik alan insanların immünoterapiye karşı zayıf bir yanıt vermeye eğilimli olduklarını da göstermelerini sağlamıştır.
Bu bağlantıyı güçlendirmek için, katılımcı insanlardan alınan bakterileri kıyaslanabilir kanserlere sahip olan farelerin bağırsaklarına taşımışlardır. “Faydalı” bakterileri alan sıçanlar tedaviye yanıt vermeyen hastalardan alınan mikropların taşındığı farelere oranla daha küçük tümörler geliştirmişlerdir. Boston Çocuk Hastanesinden Mikrobiyolog Neeraj Surana “Bütün bu çalışmalar heyecan verici” diyor. “Mikrobiyom biliminin daha belirgin tedavisel uygulamaları için olasılık yarattılar.”
Kliniğe doğru
Araştırmacılar şu an bu olasılık üzerinde çalışıyorlar. Dünya çapında üne sahip olan ilaç firması Merck ile ortaklık kuran Pensilvanya’daki Pittsburg Üniversitesinden immünolog Hassane Zarour kontrol noktası inhibitör tedavisine cevap veren insanlardan fekal bakterileri toplayıp fekal mikrobiyom transplantasyonu olarak adlandırılan bir yöntemle tedaviye cevap vermeyen hastaların bağırsaklarına nakletmiştir. Merck önümüzdeki birkaç hafta içerisinde başlayacak olan bu girişime yaklaşık 900.000 Amerikan doları yatırım yapmıştır.
Wargo ise benzer bir girişimde bulunmayı planlıyor. Kaliforniya San Francisco Kanser İmmünoterapi Parker Enstitüsü ve Cambridge Massachusetts’den Seres Therapeutics adındaki biyoteknoloji firması ile birlikte çalışan Wargo, fekal transplantasyon tedaviye cevap vermeyen hastaların bağırsak mikrobiyomunu faydalı bir şekilde yeniden biçimlendirip biçimlendiremeyeceğini test etmeyi umuyor.
Mikrobiyom nakilleri kanser dışındaki hastalıkların tedavisinde de yaygınlaşmaya başlamıştır. Şubat ayında örneğin, Amerika Enfeksiyon Hastalıkları Derneği doktorlara Clostridium difficile bakterisinin sebep olduğu ve diğer tedavilere yanıt vermeyen bağırsak enfeksiyonlarında bu yöntemin kullanılmasını önermiştir. Fakat bu yaklaşım bazı dezavantajlara da sahiptir.
İnsanların yanlışlıkla patojenik mikroplardan etkilenmesini önlemek adına, araştırmacılar vericiyi seçmeli ve fekal örneklerini alıcıya nakletmeden önce çok dikkatli bir şekilde taramalıdır. Bu yüzden, fekal transplantasyona ek olarak, Seres Therapeutics Firması, The Parker Enstitüsü ve Wargo tedaviye yanıt veren hastaların fekal örneklerinden saflaştırılarak elde edilmiş spor oluşturan bakteri çeşitlerini içeren bir hapı test edeceklerdir.
Gajewski ve Cambridge bir biyoteknoloji firması olan Evelo Biosciences’dan ortakları benzer bir yaklaşımı kullanmaktadırlar. Onların denemeleri farklı kanser hastalarından alınmış olan, kolon ve deri kanseri de dâhil, tek tür bakteri suşunu (strain) içeren 2 hapın etkisini ölçmeye dayanıyor.
Zitvogel kliniksel denemelere başlamayı düşünmüyor fakat Delaware temelli ve EverImmune olarak adlandırılan mikrobiyom hapları üreten şirketin ortak kurucularındandır.
Mikropların immünoterapilerle nasıl bir etkileşim içerisinde olduğu hâlâ belirsiz gibi görünüyor. Yaygın olarak kabul edilen görüşe göre bağışıklık sisteminin aktif hale geçmesini düzenleyerek vücudun tümörlere karşı olan savaşını güçlendirmektedir. Fakat kesin yöntem, hangi bakterinin hangi bağışıklık sistemi hücresini düzenlediği de dâhil, hâlâ gizemini koruyor.
Araştırmacılar klinik demelerin birçok şeyi açığa çıkarmada yardımcı olacağını umut ediyor. Örneğin, Wargo bakteri metabolitlerini araştırıyor. Takımı tedaviye yanıt veren insanların dışkısında ve kanında iyi sonuçlara dair metabolizmaya ait özel işaretler bulacaklarını ve aynı zamanda denek katılımcıların kanlarındaki bağışıklık hücrelerinin sayısını ve tümör sayısını belgeleyebileceklerini ümit ediyorlar.
Gajewski mikropların bağırsak hücrelerinin özel moleküller üretmesini sağlaması ile bağışıklık tepkisini artırdığını söylüyor. Onun takımı belli bir bakteri fareye verildiğinde sirküle eden bağışıklık hücreleri öncülerinin davranışlarını değiştirip değiştirmediğini test ediyor. Aynı zamanda, takım hangi bakteri türlerin pozitif sonuçlara sebep olduğunu da saptamaya çalışıyor.
Çok mu erken, tam mı zamanı?
Belirsizliklerin yanında, bazı biliminsanları bu testlerin insanlarda denenmesinin riskli olabileceğini söylüyor. Surana “denemelere katılan bazı katılımcılar yan etkilerle karşılaşabilir” diyor. Ve birinin mikrobiyom yapısını değiştirmek kişiyi başka sağlık problemlerine eğilimli hale getirebilir.
Wargo “Fekal transplantasyon birçok bilinmeyeni de beraberinde getiriyor. Kanser olmayan birçok insanda güvenli ve etkili bir yöntem olduğu kanıtlanmıştır fakat beklenmeyen sonuçların alındığı durumlar da ortaya çıkmıştır; örneğin bir vakada bu prosedür kişinin kilo almasına ve obeziteye sebep olmuştur. Bu denemelerde güvenir olduğuna dair işaretler aramalı mıyız? Kesinlikle. Fakat bu denemeleri yapmamız gerektiğine dair güçlü bir duygu var içimde. Bu denemeleri çok iyi bir şekilde tasarlamalıyız. Ve bu denemelerden gerçekten bir şeyler öğrenmemiz lazım” diyor.
Tek bir seferde bir Bifido bakterisi suşunu test etmeyi planlayan Gajewski kendilerinden emin olmaları için iyi bir nedenleri bulunduğunu söylüyor. “İnsanlar Bifido bakteri’leri binlerce yıldır yiyor” diyor. Bu bakterilerin bebeklerin bağırsaklarında bulunduğunu ve büyüdükçe sayılarının düşmeye başladığını ve bu yüzden en azından güvenilir olduklarını düşündüğünü ekliyor.
Fakat kanserli hastalar için sadece tek bir türün faydalı olup olmadığı eğer sadece tek bir tür faydalı ise de bunun hangi tür olduğu da henüz bilinmiyor. Hatta aynı kanser ve terapiler için yapılan ilgili bütün bakterilerin ve alınan en iyi sonuçlarının yer aldığı araştırma geçen yıl Science adlı dergide yayımlanmış.
Wargo araştırmacıların beslenme biçimlerinin ortaya çıkan farklılıkları açıklayabileceğini düşündükleri için Fransa ve Amerika’dan kanser hastalarını da incelediklerini söylüyor. Fakat Paris’teki Fransa Zirai Ulusal Araştırma Enstitüsü’nde biyolog olan ve mikrobiyom araştırmalarında veri üretimini geliştirmek amacı ile 2011 yılında Uluslararası İnsan Mikrobiyom Standartları (IHMS) projesinin başlatılmasına yardımcı olan Joël Doré veri toplamada, veri analizinde ve kullanılan istatistiksel metotlardaki değişikliklerin bile sonuçları çarpıtabileceğini söylüyor.
Hanage Amerika’da aynı kanser türüne sahip olan insanları inceleyen iki araştırmanın bile olumlu sonuçlar veren ve kısmen örtüşen mikrop gruplarını tanımlayabildiğini söylüyor. Ve araştırmacıların bu değişikliklerinin nedenleri üzerinde çalışmazlarsa, denemelerin sonuçlarını yorumlamada sıkıntı çekebileceklerini söylüyor.
“Klinik denemelere başlamadan önce, üç grup da birbirlerinin sonuçlarını yinelemeyi denemeli ve ‘yararlı’ olan mikroorganizma grupları üzerinde ortak bir noktada birleşmeli” diyor Hanage. “Bu bakterilerden herhangi biri faydalı bir yaklaşım olabilir” diye ekliyor. Fakat tutarsızlıklar sonuçların tekrarlanabilir olmadığı anlamına gelebilir.
Bu durum mikrobiyom araştırmalarında yaygın bir sorun. “Birçok araştırma sonucunun ilk hallerini ya savunduğu ya da göründüğünden daha karmaşık olduğu kanıtlanmıştır” diyor Hanage. Cambridge Massachusetts Teknoloji Enstitüsü’nde mikrobiyolog ve kanser biyoloğu Susan Erdman, örneğin IHMS projesi tarafından geliştirilen standartların bu soruna yardımcı olabileceğini fakat biliminsanlarının da bu standartları göz önüne alması gerektiğini söylüyor. Bunu yapmanın yeniliğin bir bedeli olduğunu da ekliyor – bu araştırmacıların keşiflerini yaptığı farklı alanları deneyimlemek gibi.
Wargo camianın örnek toplama ve analizlerini yapmanın yanı sıra daha çok hasta içeren çalışmaları doğrulama adına yaklaşımlarının standartlarını oluşturmaları gerektiğini düşünüyor. Geçen yıldan beri, Wargo’nun takımı değişik birçok tedavi geçirmiş cilt kanseri beş yüzden fazla hastadan dışkı örnekleri toplamış ve analizlerini yapmışlar. Paris temelli Zitvogel’in takımına paralel olarak, araştırmacılar birleştirilmiş iki immünoterapi tedavisi görmüş hastaları hangi bağırsak bakterilerinin bu tedaviye cevap verdiğini bulmak için inceliyor. Wargo bağırsak mikrobiyomunun hangi hastanın hangi kanser karşıtı tedaviye cevap verdiğini bulmada yardımcı olacağını umuyor. “Bağırsak mikrobiyomunu biyo-işaretçi olarak kullanabilir miyiz? Bu provokatif bir soru aslında.” diyor.
Kısa vadede, çok daha fazla örnek toplama süreci olacakmış gibi görünüyor. Şu an bağırsak mikrobiyomunun immünoterapinin etkisini nasıl artırdığını takımıyla birlikte araştıran Routy bu defa, daha az sayıda onkologu şaşırtacaklarını söylüyor. Kanser tedavisinde, “bağırsak bakterileri, görmezden gelinen grup konumundan sıyrılıp çok popüler organizmalar konumuna geçmiştir” diyor. Şimdi ise, bu şöhretlerine uygun yaşamak zorundalar.
