Muhammet Halim Taşkesenlioğlu
Erzurum Teknik Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü öğrencisi
Barbara McClintock, 1950’li yıllarda mısır bitkisi üzerine yaptığı çalışmalar sırasında genlerin düşündüğümüz kadar sabit davranmadığını fark etti. DNA’nın içinde yer değiştirip adeta “sıçrayan” bu gen parçaları, o dönemin bilim dünyasında büyük bir şaşkınlık yaratmıştı. Aradan yıllar geçtikten sonra, 1988’de Science dergisinde yayımlanan bir çalışmada Haig H. Kazazian Jr. ve ekibi bu hareketli genlerin yalnızca bitkilerde değil, insan DNA’sında da bulunduğunu ve bazı hastalıkların ortaya çıkmasında rol oynayabileceğini ortaya koydu.
McClintock’un açtığı bu yol, genomu nasıl anladığımıza dair bakış açımızı köklü biçimde değiştirdi. Bugün biliyoruz ki sıçrayan genler yani transpozonlar yalnızca yer değiştiren DNA parçaları değil; genomumuzun yaklaşık %45’ini oluşturan, genlerin ne zaman aktifleşeceğinden hücrelerin nasıl davrandığına kadar pek çok süreci etkileyen dinamik unsurlardır.
Peki bu genler, DNA üzerinde nasıl yer değiştirir?
Sıçrayan genler nasıl hareket eder?
DNA’mızın içinde yer alan bu “göçebe” genler, hareket ederken iki farklı yöntem kullanır. İlk grup, Barbara McClintock’un da tanımladığı DNA transpozonlarıdır. Bu genler, “transpozaz” adı verilen bir enzim yardımıyla bulundukları yerden kesilerek DNA’nın başka bir bölgesine taşınır. Bunu, bir metinden cümle kesip başka bir sayfaya yapıştırmaya benzetebiliriz; bu yüzden bu mekanizma genellikle “kes ve yapıştır” olarak adlandırılır.
İkinci grup RNA transpozonlarıdır, başka bir deyişle retrotranspozonlardır. Bu genler DNA’dan direkt kesilmez, bunun yerine kendi bilgilerinin bir RNA kopyasını oluştururlar. Sonra bu oluşan kopya, “ters transkriptaz” isimli bir enzim tarafından tekrardan DNA’ya dönüştürülür ve genomun başka bir bölgesine entegre edilir. Sonuçta, orijinal gen yerinde kalır ama onun bir kopyası DNA’nın farklı bir noktasında yer edinir.
Şekil 1. Retrotranspozon ve DNA transpozonunun hareket mekanizmalarının şematik karşılaştırması. Orijinal görsel: Kelvinsong, “Transposable elements (2).png”, CC BY-SA 4.0. Türkçeye çevrilmiş ve düzenlenmiştir.
Özetle, DNA transpozonları hareket ederken “kes-yapıştır” mekanizmasını kullanır. Buna karşılık, RNA transpozonları ise “kopyala-yapıştır” yöntemiyle çoğalarak DNA üzerinde yer değiştirirler. Bu temel farklılık, genetik bozuklukların ve çeşitli mutasyon türlerinin DNA’mızda nasıl meydana geldiğini ve yayıldığını anlamak açısından hayati bir öneme sahiptir. Bu iki mekanizma arasındaki hareket farklılıkları Şekil 1’de gösterilmiştir.
Genetik çeşitlilikten hastalığa: sıçrayan genlerin dinamik etkisi
DNA’da yer alan transpozonlar yalnızca genetik çeşitlilik yaratmaz, bunun yanı sıra canlıların çevreye uyum sağlama yeteneklerini de etkiler. Nitekim, Batzer ve Deininger’in 2002’de Genome Research’te yaptığı çalışma, bizlere bu genlerin kişiler arasındaki genetik farklılıkları büyük ölçüde artırdığını ve yeni genlerin ya da gen kombinasyonlarının (rekombinasyon) ortaya çıkmasına sebep olduğunu gösterdi. Yine paralel bir doğrultuda 2023 yılında bioRxiv preprint’te Jubierre Zapater ve ekibinin ortaya koyduğu çalışma ile PGBD5 adlı genin, eski bir sıçrayan gen enziminden evrimleştiği ve memelilerde beyin gelişiminde kilit bir rol üstlendiği ortaya kondu.
Nöronal sisteme baktığımızda ise beyinde yer alan ve bir sıçrayan gen olan LINE-1’in; sinir hücrelerinin gelişimi sırasında (özellikle doğum öncesi ve hemen sonrası) etkinleşerek, her bireyin beyninde şahsına özgü olan genetik bir “mozaik” yapı oluşturmasına sebep olduğunu görüyoruz. Eğer ki bu süreç hücre kontrolünün dışına çıkarsa DNA yapısı bozulabilir, hasarlar oluşabilir ve hatta “Alzheimer ve ALS” gibi nörolojik rahatsızlıklara sebep olabilir. Biliminsanları, transpozonların nöronal sistem içerisindeki yüksek etkinliğinin nedeninin hücre kaybı ve sinir hücrelerindeki iltihaplanmalardan kaynaklandığını düşünüyor.
Bazen de kanser hücrelerinde sıçrayan genlerden kaynaklanan kontrol kaybetme etkileri görülüyor. Buna en iyi örnek; 2017’de Burns ve arkadaşları tarafından, Nature Reviews Cancer dergisinde yayımlanan ve sıçrayan genlerin DNA’ya rastgele eklenmesi sonucu diğer genlerin işlevlerini negatif yönde etkileyerek, kontrolsüz çoğalmaya (kanserleşme) neden olduğunu gösteren araştırmadır. Özellikle pankreas kanserinde, tedaviye direnç gösteren hücrelerde bu düzensiz gen hareketlerinin payı büyüktür.
Yine de, belirtmek gerekir ki bu genler her zaman bir hastalık sebebi ya da bir tehdit unsuru değildir. Transpozonlar bazen, hücredeki protein üretimini yöneten perde arkasındaki düzenleyicilerdir. Bazen de oluşturdukları RNA molekülleri ile genlerin nerede, ne zaman ve ne kadar aktif kalacağını ayarlayan hücre içi görevlilerdir. Transpozonların DNA dizilerine entegre olarak yeni kombinasyonlar oluşturması, çeşitli protein türlerinin üretilmesini ve canlıların çevresel koşullara daha iyi uyum sağlamasını kolaylaştırır (doğal seçilim). Ve unutulmamalıdır ki, bu genler canlı yaşamının evrilmesinde ve çeşitlenmesinde biyolojik bir gerçektir.
Sonuç olarak, sıçrayan genler genomun sessiz parçaları olmayıp; bazen genleri açıp kapatan, bazen hastalıkların ortaya çıkmasına yol açan, bazen uyum sağlamayı kolaylaştırıp bazen de genetik çeşitlilik yaratan DNA’nın görünmez düzenleyicileridir.
Sıçrayan genlerin geleceği
Sıçrayan genler üzerine yapılan çalışmalar, bugün genetik biliminin en merak uyandıran alanlarından biri olmaya devam ediyor. Bu gizemli DNA parçaları, anlaşılan o ki ilerleyen yıllarda da biliminsanlarının ilgisini çekmeye devam edecek. Özellikle hastalıkların ortaya çıkışındaki rolleri ve hücrelerdeki hızlı genetik değişimlere olan etkileri, onları modern biyolojinin en çok konuşulan konularından biri hâline getiriyor.
Genetik sabitlik anlayışını (genlerin DNA üzerinde sabit olduğunu savunan düşünce) yıkan bu keşif, akıllarda şu soruyu bırakıyor: “Eğer genler bu kadar hareketliyse, sabit kalıp, miras olarak aktarılan ne olabilir?” Bu, genetik biliminin belki de en temel tartışmalarından birini yeniden gündeme taşıyor. Kalıtım yalnızca genlerle mi açıklanmalı, yoksa DNA’nın kendi iç hareketliliği de bu mirasın bir parçası mı sayılmalı?
Artık biliyoruz ki transpozonlar yalnızca geçmişi şekillendirmedi, biyoteknolojinin ve tıbbın geleceğine yön vererek, gen terapisi ve gen düzenleme teknolojilerinde ilham alınabilecek doğal bir model oldular. CRISPR gibi teknolojiler, günümüzde gen düzenlemede çığır açsa da; yarının yeni araçları, transpozonların doğal “sıçrama” mekanizmalarını örnek alarak DNA’ya müdahale edebilme yetkinliğini bizlere kazandırabilir. Ve bu yetkinliğin sayesinde, DNA’ya kontrollü bir şekilde yeni parçalar ekleyebilen biyolojik araçların varlığını hayal etmemek elde değildir. Bu bulgular kişiselleştirilmiş tıp ve genetik başta olmak üzere yaşam bilimlerinin pek çok alanında bizlere eşik atlatacaktır
McClintock’un bir asır önce fark ettiği bu keşif bize bazı şeyleri hatırlatıyor: “Bir sıçrayışla başlar her şey. İkincisinde evrilir. Üçüncüsünde… belki de biz anlarız.”
KAYNAKLAR
– Batzer, M. A., & Deininger, P. L. (2002). Alu repeats and human genomic diversity. Genome Research, 12(4), 463–471.
– Morgan, G. T., et al. (2005). Transposable elements and the evolution of the eukaryotic genome. Cytogenetic and Genome Research, 110(1–4), 49–57.
– Richardson, S. R., et al. (2014). Active retrotransposons in the human brain: Neuronal mosaicism and disease. Nature Neuroscience, 17(5), 791–797.
– Saleh, A., et al. (2019). Transposable elements and neuroinflammation. Frontiers in Neurology, 10, 894
– Burns, K. H., & Boeke, J. D. (2017). Human transposon activity and cancer. Nature Reviews Cancer, 17(7), 415–424.
– Zhou, W., et al. (2022). Transposon-induced genomic instability drives pancreatic cancer evolution. Nature Genetics, 54(12), 1907–1918.
– Jubierre Zapater, J., et al. (2023). A transposase-derived gene required for human brain development. bioRxiv, preprint. doi:10.1101/2023.05.10.540200
– Sibley, C. R., et al. (2023). Transposable elements drive transcript diversification through alternative splicing in mammals. Nature Communications, 14(1), 2678.
