Kanser çokhücrelilik kadara eskilere uzansa da her hayvanda aynı oranda görülmez. Mesela fillerde veya tüysüz köstebek farelerinde müthiş nadirdir. Yaban gelinciği ve köpek gibi kimi hayvanlar ise alışılmadık derecede yüksek oranlarda kansere yakalanır. Peki neden?
1977’de İngiliz epidemiyoloji uzmanı Richard Peto vücudu büyük ve yaşam süresi uzun hayvanların diğerlerine göre daha fazla hücre bölünmesine uğradığını, her bir hücre bölünmesinin de oluşan yavru hücrede kendini gösterecek küçük ama gözardı edilemeyecek bir mutasyon riskini beraberinde getirdiğini düşündü. Dolayısıyla bu mutasyonlardan bazılarının kansere yol açma riskinden söz edilebilirdi. Yani tüm koşullar aynı olduğunda, daha büyük vücutlu ve uzun ömürlü hayvanlarda, küçük ve kısa ömürlü olanlara göre kanser riskinin daha fazla olduğunu düşünmek mümkündü. Fakat Peto bu hayvanlardan bazılarının sergilediği kanser oranlarına baktığında karşılaştığı tablonun tam da öyle olmadığını gördü. Mantıksal akıl yürütmesine aykırı gibi görünen bu olgu Peto ikilemi olarak adlandırıldı.
Odur budur araştırmacılar, Peto ikilemini açıklığa kavuşturmak üzere çeşit türlü hayvanın, özellikle de cüsseli ve uzun ömürlü olanların genom dizileri üzerinde çalışmalar yürütüyor. Ne var ki henüz bir cevap bulunabilmiş değil. Ele alınan her bir tür sanki Peto ikilemine farklı bir açıklama getiriyor; bu farklılık da muhtemelen farklı yaşam öykülerinden ve farklı evrimsel seçilim baskılarına maruz kalıyor olmalarından kaynaklanıyor.
Yine de bu çalışmalar, Utah Üniversitesi Huntsman Kanser Enstitüsü’nde pediyatri onkolojisi uzmanı Joshua Schiffman’ın görüşüne göre, insanlarda görülen kanserlerin tedavisini ve engellenmesini beraberinde getirebilir. Nitekim araştırmalarının sonucunda Schiffman, genetik kanser riski yüksek -insan- hastalardaki yetersiz ya da bozuk sinyal yollarının ve gen kümelerinin, hayvanları kanserden koruyanlarla aynı olduğunu gösterebilmiş. Dolayısıyla Schiffman’a göre mevcut durumda şunu söyleyebiliyoruz: “Hastalar için yeni ilaçlar geliştirmek istediğimizde peşine düşeceğimiz proteinler ve moleküler yollar bunlar olacak; zira doğa kanser direncinde rol alan bu yapılara deyim yerindeyse fener tutmuş durumda.”
Fillerin Sırrı
Schiffman’ın ekibi ve işbirliği halinde oldukları diğer çalışma grupları, 2015 itibariyle Peto ikileminin fil ayağını çözüme kavuşturmaya çok yaklaştı: Buna göre, bu devasa hayvanlarda tümör baskılayıcı TP53 geninin (veya “tümör proteini p53” olarak da bilinir) fazladan 20 kopyasının bulunduğu tespit edildi. İnsanda ve diğer pek çok hayvanda da bulunan TP53 normal şartlarda onarılması mümkün olmayan, dolayısıyla hücreyi kanserli hale getirebilecek DNA hasarını tespit edince, kodladığı p53 proteini aracılığıyla kanserli hücrenin ölümünü tetikler. TP53 geni mutasyonlu doğan bireylerde Li-Fraumeni sendromu denen ve yaşam süresi içinde kanser geliştirme riskini %100’e yaklaştıran bir hastalık görülür.
Fillerde görülen kanser direncinin sırrını çözmek isteyen araştırmacılar TP53’ün ekstra kopyalarının hücre işlevleri üzerindeki etkisini anlamak üzere fil lenfositlerini ve fibroblastlarını DNA hasarına tabi tuttular. İnsanlardan alınıp kültür ortamında büyütülen kanserli hücre soylarıyla karşılaştırıldığında bu fil lenfositlerinin ve fibroblastlarının tedavilere çok daha etkili cevap vererek kanserli hücrelerdeki hücresel ölümü yüksek düzeylerde tetiklediklerini gösterdiler. Bu da ekstra TP53 kopyalarının DNA hasarına gösterilen hassasiyeti artırdığı, böylece potansiyel kanserli hücrenin ekarte edilmesi becerisini güçlendirdiği biçiminde yorumlandı.
Her bir TP53 kopyasının oynadığı rolü daha da iyi anlamak üzere Schiffman’ın ekibi bunlardan birer tane ayrıştırıp teker teker kanserli insan hücresi soyuna yerleştirdi. Ağustos 2018’de Utah’ta gerçekleştirilen Uluslararası Evrimsel Tıp ve Halk Sağlığı Derneği’nin toplantısında, Schiffman’la birlikte çalışan kanser biyoloğu Lisa Abegglen bu işlemin, DNA hasarına cevaben ortaya çıkan kanserli hücre ölümünü, fillere ait TP53 kopyası taşımayan soylardakine kıyasla artırdığını bildirdi. Şimdilerde Schiffman ve ekibi, Technion-İsrail Teknoloji Enstitüsü ortaklığıyla, fillerdeki TP53 kopyalarını nanopartiküller halinde başka hayvanların kanserli dokularına verip tümörün bu yolla hedef alınması olasılığı üzerinde çalışıyor. Schiffman birşey söylemek için henüz erken olduğunu belirtse de araştırmacılar PEEL Therapeutics (peel fil sözcüğünün İbranicesidir) isimli bir biyoteknoloji şirketi kurmuşlar bile.
Hayvanlarda alternatif bol
Fillerin bedenindeki tek gizem bu değil. Lynch’in laboratuvarı tarafından yürütülen 2018 tarihli bir başka çalışmada fillerin, lösemiyi inhibe edici (yani faaliyet durdurucu) faktör (LIF) olarak bilinen bir başka genden daha 11 adet ekstra kopya taşıdıkları gösterilmiş. DNA hasarının ortaya çıkması halinde bu kopyalardan biri olan LIF6, TP53 tarafından faaliyete geçiriliyor. Aktif hale getirilen LIF proteinleri, mitokondriye etki ederek kanserli hücrenin ölümünü tetikliyor. Yani tıpkı TP53 örneğinde olduğu gibi bu ekstra kopyalar, fil hücrelerinin DNA hasarına karşı daha duyarlı olmalarını sağlıyor.
Kanserin baskılanmasında hücre ölümünün tetiklenmesinden başka yöntemlere başvuran hayvanlar da var. Mesela tüysüz köstebek fareleri (Heterocephalus glaber). Bu hayvanların hücreler arası sıvılarında taşıdıkları ilginç bir özellik onları tümör oluşumundan koruyor.
Yer altında yaşayan ve boyutları fareninkine eş bu hayvanlar, farelerden farklı olarak 30 sene yaşarlar; yani yedi kat daha uzun! Ayrıca neredeyse hiç kanser olmazlar. Çalışmalar köstebek farelerinin hücreler arası mesafeyi belli bir seviyede tutarak kanser riskini azalttıklarını göstermiş. Hayvanın hücreleri fazla sıkışık konuma geçtiğinde hücre sinyal yollarından çekirdeğe daha fazla bölünmemesi emri gidiyor. Köstebek fareleri ‘temas inhibisyonuna aşırı duyarlılık’ adı verilen bu mekanizmayı, hücre dışı ortamda normalin üzerindeki seviyelerde bulunan yüksek-kütleli hiyalüronan’a, yani karbonhidrat yapısındaki bir polimer olan hiyalüronik aside borçlular. Araştırmacılar bu molekülü yıkıma uğrattıklarında hayvanın hücrelerinde tümör oluşumunun başladığını gözlemlemişler. Peki insanlarda kanseri engellemek ya da tedavi etmek kanserli dokuya hiyalüronan molekülü vererek mümkün olabilecek mi? O kadar kolay değil; çünkü iki organizmanın kullandığı sinyal yolları tam olarak aynı değil. Fakat insanlarda tümörlü dokuda hiyalüronan yığılmasının meydana geldiği ve bunun da ilaç geçişini engellediği biliniyor. Dolayısıyla yığın halindeki bu molekülü hedef alan nanoparçacık tabanlı bir tedavi, ilacın hedefe (yani tümöre) daha etkin biçimde ulaşmasını sağlayabilir.
Kansersiz yaşamın sırrını ele verebilecek son organizmamız yarasalar. 45 yıllık ömürleriyle bu canlılar tıpkı filler gibi fazladan TP53 kopyası taşıyorlar. Fakat uzun ömürlerini borçlu oldukları bir özellikleri daha var: ileri yaşlarına rağmen ilk halini yani başlangıçtaki uzunluğunu korumaya devam eden telomerleri (kromozomların ucundaki tekrar bölgeleri). Telomerlerdeki kısalma hücrenin yaşlanmasına ve hızla ölmesine yol açarken uzun telomer boyu hücrenin (dolayısıyla hayvanın) uzun süre yaşamasını sağlıyor. Sahip oldukları ekstra TP53 kopyaları da bu süreçte gelişebilecek DNA hasarlarını tespit ederek tümör oluşumunu engelliyor. Daha sırada 200 yılı aşan inanılmaz uzunluktaki ömürleriyle kutup balinaları var…
Kaynak
Vivian Callier, “Solving Peto’s Paradox to better understand cancer”, PNAS, 5 Şubat 2019.
