Bellvitge Biyomedikal Araştırma Enstitüsü’nde çalışma yürüten araştırmacılar, meme kanserinin farklı tiplerine yönelik araştırmalarıyla kanserin epigenetik mekanizmasına ilişkin yeni bir model oluşturdular. Bu çalışma sırasında biliminsanları, hastalık seyri büyük oranda kötüye doğru ilerleyen ve “3’lü Negatif” olarak tanımlanan meme kanserinin alt sınıflarını bulduklarını da açıkladılar.
Kanserin epigenetik mekanizmasına dair yeni çalışmaya geçmeden önce, “epigenetik” kavramına bakalım ve bu kavram üzerinden kanserin epigenetik mekanizmasını açıklayalım. Epigenetik, temelde bir canlının genetik materyalinde bir değişiklik gerçekleşmeden bu genetik materyalin okunması sırasında yaşanan değişikliklerin canlının fenotipi dediğimiz dış görünümüne yansıması durumudur. Yani genleri, genomu ifade eden genotipte temelde bir değişim gözlenmezken; gen anlatımı sırasında yaşanan değişimler canlıda normal giden süreçlerin seyrini değiştirebilir. Epigenetik değişiklikler, çoğu kez çevrenin etkisiyle gözlenir. Canlının yaşı, çevresi, yaşam tarzı ve hastalık durumu gibi çeşitli faktörler epigenetik değişimlerin yaşanmasında etkili olabilir. Alana dair yeni çalışmalarda, çeşitli hastalıklarda epigenetiğin rolü incelenmektedir. Epigenetik değişimlerin, kanser gibi hastalıklarla sonuçlanan daha zararlı etkilerinin olabileceği düşünülmektedir.
“Epigenetik” terimi, genetik ve gelişim biyolojisini kapsayan bir alan olarak 20’nci yüzyılın ortalarında ilk defa kullanılmaya başlandı. Yunanca’daki “epigenesis” kelimesinden türetilen “epigenetik” terimi; 1990’larda alana dair ilginin yeniden artmasıyla birlikte, Drosophila meyve sinekleri üzerinde yapılan çalışmalar yoluyla yeniden biliminsanlarının gündemine yerleşti. 1969 yılında yapılan çalışmayla ortaya konan ve epigenetik değişikliklerin ilk sırasında yer alan DNA metilasyonu, ardından gelen süreçte daha iyi şekilde araştırılmış ve önemi ortaya konmuştur. Zamanla epigenetiğe olan ilginin artmasıyla kanserin başını çektiği bir dizi hastalığa ilişkin çalışmalarda epigenetik değişimlerin etkisi aranmıştır. Bu çalışmalar bu hastalıklarla ilgili daha yeni bulguların ortaya çıkarılmasıyla sonuçlanmıştır.
Epigenetik değişiklikler kalıtım yoluyla aktarılabilir ancak epigenetik değişiklikler sürekli yaşanabilir ve ebeveynden çocuğa geçen epigenetik değişiklikler yeniden değişim gösterebilir. Bu nedenle epigenetik değişiklikler nesiller arasında aktarılabilir diyebilsek de, bu değişiklikler için “kalıtsal” demek bütünüyle doğru olmayabilir. Bu noktada epigenetik değişikliklerin hastalıklara etkisini irdeleyelim ve kanserin epigenetik mekanizmasına bakalım.
Genomu oluşturan kromatin yapıları stabil kalma eğilimi gösterirler. Değişime karşı direnen kromatin yapıları, bu dirençleri yoluyla canlılardaki “normal gelişimi” korumuş olur. Bu durumda değişiklik olduğu takdirde yani epigenetik değişiklikler, genomun çalışma prensiplerini etkilediği anlarda kansere kapı aralayacak durumlar gözlenebilir. Karşılaşılan bir diğer durum ise epigenetik değişimlerin kansere karşı kullanılan ilaçlara direnç sağlanmasına neden olması, böylelikle ilacın kendi etkisinin görülememesi durumudur.
İfade edildiği gibi, kromatin yapısının iç ve dış tehditlere karşı kendi yapısını koruma eğilimi olarak tanımlanan “homeostatik denge” bozulduğu takdirde, yani hücre genomu “savunmasız ve dirençsiz” kaldığı durumlarda hücreyi hastalıklı bir yapıya sürükleyen durumlar yaşanabilir. Bu noktada ise hücreleri kanserleşmeye götüren değişiklikler; genetik, çevresel ve metabolik uyaranların etkisiyle gözlenebilir. Bu noktada en çok öne çıkan epigenetik değişiklik “metillenme”dir. Metillenme genellikle; DNA, RNA ve Histon proteinleri üzerinde gözlenir. Bu noktalardan hareketle, epigenetik değişikliklerin kanserleşmeye etkisi üzerine yapılan yeni çalışmaya dönelim ve çalışmanın önemini kavramaya çalışalım.
Epigenetik değişiklikler, gen anlatımını değiştirebilir
Bellvitge Biyomedikal Araştırma Enstitüsü’nde transformasyon ve metastaz üzerine çalışma yürüten ekip tarafından ortaya konulan araştırmada, kanserin epigenetik mekanizmasına ek olarak kansere karşı yaygın bir tedavi olarak kullanılan Dosetaksel’in metabolizma yanıtı ile DNA metilasyonundaki değişikliklerin ilişkisi tanımlandı. Çalışmanın yürütücülüğünü ise Dr. Eva González-Surez yaptı.
Çalışmanın çıktılarının yer aldığı makaleye göre; metilasyon, metil grupları olarak adlandırılan moleküllerin DNA’ya bağlanmasıyla oluşur. Bu epigenetik işlem üzerinden gen anlatımı yeniden düzenlenir. Bu moleküller, belirli biçimlerde DNA’ya bağlanır ve genetik materyalin diziliminde farklılaşmaya neden olmaksızın gen anlatımında değişime neden olur. Böylelikle gen anlatımı ya arttırılır ya da azaltılır.
Bir hastadan alınan tümör hücrelerinden implantasyon yoluyla PDX maddeleri türetilir. Çalışmanın yazarları, iki ana meme kanseri alt tipine ait tümör örneklerinin metilasyon modellerini ilk kez raporladı. Bu çalışmada PDX’lerdeki ile hastalarda gözlenen modellerin aynı olduğu ortaya çıkarıldı. Bu yönüyle çalışma, ilaca direnç ve metilasyon üzerine yapılan klinik öncesi çalışmaları da doğrulamaktadır.
Ek olarak, araştırmacılar oldukça heterojen ve bir sınıflandırmaya dahil edilemeyen kanser hastası grubun, “3’lü Negatif” olarak adlandırılan meme kanseri alt sınıflandırmasına izin verecek metilasyon modellerine sahip olduğunu bu çalışma yoluyla gözlemlediler. Kanser hastalığının alt gruplarına ilişkin bu sınıflandırma, araştırmacıların hastalığa özgü tedavi geliştirmeleri için ön açıcı olabilir.
Araştırmacılar çalışmada, tümör hücrelerinde metilasyon gözlenmesinin, kemoterapide en yaygın kullanılan ilaçlardan biri olan Dosetaksel gibi ilaçlara direnç kazanılmasında önemli bir rol oynadığını ortaya koydu.
Kaynak: https://medicalxpress.com/news/2019-07-epigenetic-docetaxel-resistant-breast-cancer.html
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1392256/
https://science.sciencemag.org/content/357/6348/eaal2380
Kanser epigenetiğine ilişkin ileri okumalar için:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2802667/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5991666/
