İnsan ve diğer canlıların genlerini değiştirmekte önemli bir potansiyel taşıyan CRISPR-Cas9 teknolojisiyle, genetik hastalıkları tedavi etmek de, “mükemmel” insanı yaratmaya çalışmak da, canlıların genomu üzerinde oynayarak gen havuzunu değiştirmek de, biyosferi yeniden şekillendirmek de mümkün. Peki bu teknolojiyle genetiğiyle oynanmış çocukların doğmasının getireceği toplumsal faydalar ve riskler, yaratacağı etik sorunlar ve yasal durumlar ne olur? Yasaklanmalı mı, ertelenmeli mi, düzenlenmeli mi, serbest mi bırakılmalı?
Sunuş:
Bilimsel kamuoyunda CRISPR araştırmalarına bir çerçeve çizilmesi gereği tartışılmaya başlayınca, Nature Biotechnology dergisi, insan üzerindeki CRISPR-Cas9 gen düzenlemelerini tartışan bir yayın yaptı (15 Mayıs 2015). Ağırlığı ABD’den olmak üzere, farklı ülkelerden (Çin, Kanada, Kore, Avustralya, İtalya, İngiltere) akademi, bilimsel kurumlar ve biyoteknoloji şirketlerinde çalışan, genetik mühendisliği, gen terapisi ve tıp uzmanlarına, hukukçular ve biyoetikçilere, CRISPR-Cas9 ve genel olarak kalıtımsal sonuçları olacak gen düzenlemelerinin olası bireysel ve toplumsal faydalarını, risklerini, yaratacağı etik sorunları ve bunların yasal boyutlarını ve bir sınır getirme gereğinin olup olmadığını sordu.
Soruların yöneltildiği isimler şöyle: Katrine S. Bosley – Editas Medicine Şirketi (ABD), Michael Botchan – Kaliforniya Üniv. Moleküler ve Hücre Biyolojisi Böl. (ABD), Annelien L. Bredenoord – Tıbbi Merkez Üniv. Tıbbi İnsan Bilimleri Böl. (Hollanda), Dana Carroll – Utah Üniv. Tıp Fak. Biyokimya Böl. (ABD), R. Alta Charo – Wisconsin Üniv. Tıp ve Kamu Sağlığı Fak. Biyoetik ve Tıp Tarihi Böl. ve Hukuk Fak. (ABD), Emmanuelle Charpentier – Helmholtz İnfeksiyon Arş. Merk., Enfeksiyon Biyolojisi ve Düzenlemeleri Böl. (Almanya), Ron Cohen – Acorda Therapeutics Şirketi (ABD), Jacob Corn – Yenilikçi Genomik Girişimi (ABD), Jennifer Doudna – Kaliforniya Üniv. Moleküler&Hücre Biyolojisi ve Kimya Böl. (ABD), Guoping Feng – MIT Beyin ve Bilişsel Bilimler Böl. (ABD), Henry T. Greely – Stanford Hukuk Fak., Rosario Isasi – McGill Üniv. İnsan Genetiği Böl. (Kanada), Weihzi Ji – Ulusal Mühendislik Biyotıp ve Hayvan Bilimleri Arş. Merk. (Çin), Jin-Soo Kim – Seul Ulusal Üniv. Kimya Böl. ve Temel Bilimler Ens. Genom Mühendisliği Merk. (Kore), Bartha Knoppers – McGill Üniv. İnsan Genetiği Böl. (Kanada), Edward Lanphier – Sangamo Biosciences Şirketi (ABD), Jinsong Li – Çin Bilimler Akademisi, Şangay Biyolojik Bilimler Ens., Biyokimya ve Hücre Biyolojisi Ens. (Çin), Robel Lovell-Badge -Francis Crick Ens. (ABD), G. Steven Martin – Kaliforniya Üniv. Moleküler ve Hücre Biyolojisi Böl. (ABD), Jonathan Moreno – Penisilvanya Üniv. (ABD), Luigi Naldini – San Raffaele Telethon Gen Terapi Ens. (İtalya), Martin Pera – Melbourne Ünv. Nörobilim ve Anatomi Böl. (Avustralya), Anthony CF Perry – Bath Üniv. Biyokimya ve Biyoloji Böl. (İngiltere), J. Craig Venter – La Jolla Ens. (ABD), Feng Zhang – Harvard ve MIT Genel Ens. (ABD), Qi Zhou – Çin Bilimler Akademisi, Zooloji Ens. Üreme Biyoloji Laboratuvarı (Çin)
Yanıtlardan geniş ölçekli derleme yaptık, başlıklar koyduk; sunuyoruz.
EMBRİYOYA GEN MÜDAHALESİ KAÇINILMAZ BİR GELİŞME Mİ?
1) Gen düzenleme teknolojisi, tüp bebek ve gamet (üreme hücresi) kök hücresi araştırmalarındaki ilerlemenin hızı göz önüne alınınca, eşey ana hücrelerinin sperm ya da olgunlaşmış yumurta haline gelme süreci (germ hattı) mühendisliği kaçınılmaz bir gelişme mi?
Jonathan Moreno: Bunun yalnızca tıbbi araştırmalar için değil aynı zamanda, hem çok daha yakında, tarım için de kaçınılmaz olacağını düşünüyorum. Bu tekniklerin besi hayvanlarının korunmasında ve arzu edilen özellikleri olan hayvanlar elde etmekte, klonlamadan çok daha etkili olduğu görülüyor.
Alta Charo: Kaçınılmaz olduğunu düşünmüyorum; çünkü bu tekniğin gelecekte kullanılabilir olması fikri, istenilen özelliklere sahip gametlerin ve embriyoların daha kolay teknolojiler kullanılarak seçilebileceği fikrini de beraberinde getiriyor.
Jacob Corn: Konu eşey hücresi (germ hattı) mühendisliğine geldiğinde, kendi kaderimizin efendileriyiz. Güneşin her gün doğması ve batması engellenemez. Ama germ hattı mühendisliği hakkında karar verme fırsatımız var. Science dergisinde yayımlanan yazımızdaki amacımız, araştırmacıları biraz yavaşlamaya yöneltmek, bilimin ötesindeki zor soruları sormak ve bu yönde bilinçli ve iyice düşünülmüş kararlar verilmesini sağlamaktı.
Jinsong Li: Fikrimce, insan eşey hücresi mühendisliği fikri gelecekte hayata geçecek. Bugüne kadar farelerde başarılı bir şekilde genetik hastalıkları düzelten ve gelecekte insanlar için de kullanılabilecek olan CRISPR-Cas9 sisteminde iki strateji var. Sistemin doğrudan zigotlara transfekte edildiği (Wu ve arkadaşları, Cell Stem Cell, 2013, 13, 659) stratejide, üstesinden kolayca gelinemeyecek iki sorun var; bu da, insandaki hastalıkları tedavi etmekte bu yolu kullanmayı kabul edilemez hale getiriyor: Birincisi, bizim ve başka grupların yayımlanan makalelerinde de görülebileceği gibi, CRISPR-Cas9 sisteminin enjekte edildiği zigotların hepsinde beklenen genotipin elde edilememesi. Bu kişinin genetik hastalıklardan kurtarılmasında kabul edilemez bir durum. İkinci sebep ise, hem kendimizin hem de başkalarının çalışmalarında çok nadir olsa da görülen hedef dışı etkiler ki, bu da tedavi uygulamaları için kabul edilemez. İkinci stratejide, bu sorunları atlatabilmek için, hastalığa sebep olan bozukluklar, germ kök hücrelerinde tamir edilebilir. O zaman düzeltilmiş genleri taşıyan gametler üretilebilir ve bu da yavrulara geçirebilir. Bu strateji, CRISPR-Cas9 sisteminin tedavi uygulamasının farelerden insanlara aktarılabilmesini mümkün kılıyor. Biz fare spermatojenez kök hücrelerindeki (SKH) genlerin, CRISPR-Cas9 sistemi ile düzenlenebileceğini göstererek, genetik bir hastalığın SKH’lerdeki genlerin düzeltilmesiyle tedavi edilebileceği prensibine dair bir kanıt sunduk (Wu ve arkadaşları, 2015, Cell Research, 25, 67). Bütün bunlar göz önüne alındığında, germ kök/öncül hücreleri üzerinden yapılan genetik mühendisliğin, insandaki kalıtsal hastalıkların tedavisinde uygun bir strateji olabileceğine inanıyoruz. Gen düzenlemeleri içeren tekniklerin uygulanmasını kalıtsal hastalıkların germ hücreleri üzerinden tedavisi için desteklesek de, bu uygulamaların tıbbi olmayan amaçlar için kullanılmasını desteklemiyoruz.
Emmanuelle Charpentier: Günümüz için germ hattı mühendisliğinin önlenebilir olduğuna inanıyorum. Sorulması gereken, henüz cevaplanmamış çok fazla soru var. Avrupa ülkelerinin çoğu, eğer germ hücrelerinde yapılan değişiklikler tıbbi yardım alınarak yeni bireylerin üretilmesine yönelik ise, insan genomunun bu manipülasyonlarla değiştirilmesini şiddetle yasaklayan Biyoloji ve Tıbbın Uygulaması Bakımından İnsan Hakları ve İnsanlık Haysiyetinin Korunması Sözleşmesi’ni imzaladı. “İnsan genomunu değiştirmeye yönelik bir müdahale, soyun devamına geçecek herhangi bir düzenleme olmadığı sürece, sadece ve sadece önleyici, tanı konucu veya iyileştirici amaçlarla kullanılabilir.”
Weizhi Ji: CRISPR teknolojisi, geliştirilmesinin üzerinden geçen üç yılın ardından, biyologlar arasında yaygın kullanılan bir teknik haline geldi. Daha şimdiden değiştirilmiş genlerle maymun da dahil olmak üzere bir sürü hayvan doğdu. İnsanların germ hattında CRISPR’a dayalı gen düzenleme teknolojisi, bütün biliminsanları ve araştırmacılar biyolojik ve etik sonuçlarını tartışıp anladıktan sonra uygulanmaya başlanmalıdır. Bu teknoloji insanlarda, özellikle de insan germ hattında kullanılmadan önce, yöntemin güvenilirliğini saptamak için özellikle maymunlar üstünde birçok test yapılmalıdır.
Jin-Soo Kim: İnsan germ hattı mühendisliğinin, çok uzak olmayan bir gelecekte, yeni doğanlarda ölümcül olacak mutasyonların soydan soya geçişini engellemek için kullanılacağına inanıyorum.
Qi Zhou: Germ hattı mühendisliği teknolojileri çok hızlı gelişiyor da olsa, teknolojik, etik, kamusal politika ve sosyal konular açısından birçok problem henüz çözülmedi. Dolayısıyla tedavi için de olsa, germ hattı mühendisliği için henüz erken olduğunu düşünüyorum. Güvenilirliği ve etkinliği hayvan deneyleriyle iyice incelenmeden ve uluslararası komite, düzenleyici kuralları kararlaştırmadan, insan germ hattı mühendisliğinin yasaklanması gerektiğini düşünüyorum.
Robin Lovell-Badge: Birçok ülkede yasak olmamasını da göz önüne alırsak, bu teknolojinin bir yerlerde uygulandığını ve bunun kaçınılmaz olduğunu söyleyebiliriz. Ama ne amaçla veya ne zaman olduğunu öngörmek zor.
Jennifer Doudna, Dana Carroll, G. Steven Martin, Mike Botchan: Kaçınılamaz görünüyor, çünkü teknolojinin temelleri oluşturulmuş durumda.
Katrine Bosley: Deney yaparken teknik uygunluk hiçbir zaman tek başına yeterli değildir. Örneğin, her zaman deneyin güvenliğini (labarotuvarda ve etrafta çalışan kişiler ve yerel halk için), çevresel kaygıları (kimyasallarla ve radyasyonla nasıl başa çıkacağımızı) ve tabii ki etik yönlerini (hayvan araştırmaları, rızası olan bilgilendirilmiş insan denekler, klinik deneylerin tasarımı) düşünürüz. Bütün bu kararlar, geliştirilen yasa ve düzenlemeler, politikalar ve yıllardır yürütülen başarılı deneyler çerçevesinde veriliyor. Araştırmacı biliminsanları ve klinik uzmanları, bu tür faktörleri göz önüne alarak çalışıyorlar. Germ hattı mühendisliğinin de daha derin ve çok yönlü olarak değerlendirileceğine inanıyorum. İnsan germ hattı mühendisliği yeni bir düşünce olmasa da, yakın zamana kadar sadece teorik olması sebebiyle hakkında derinlemesine düşünmemiştik. Genellikle olduğu gibi, teknik gelişme bizi zor bir soruyla yüzleştiriyor. Ama bu soruya dikkatli ve saygılı bir cevap vereceğimize inanıyorum. Bu diyaloğun teknoloji henüz daha yeniyken başlaması, bilimsel topluluğun, bu teknolojinin ne anlama geldiğini tartışmayı, bu alanda çalışan araştırmacılar ve hatta biliminsanları ve klinik uzmanlardan da öteye götürmek istediğini gösterir. Herkes doğruyu bulmak için riske giriyor ve tartışmanın parçası olması gereken birçok farklı bakış açısı var. Her geçen gün, tekniğin nasıl kullanılacağıyla ilgili yeni fikirler ortaya çıkıyor. Yöntemin potansiyelinin doğru şekilde bulunmasında ve bunu yaparken de etik olunmasında sorumluluğumuz olduğuna inanıyorum.
Feng Zhang: Gen düzenleme teknolojisi, tüp bebek ve germ kök hücre araştırmasında birçok gelişme oluyor. Prensipte hastalığa sebep olduğu bilinen bir mutasyonun genomdan silinebilmesi, feci hastalıkların engellenmesi için bir yöntem ise de, bu o kadar basit değil. İlk olarak, in vitro fertilizasyon genetik tanı ve taramada vakaların büyük bir kısmında etkili bir yöntem. İkincisi, birçok hastalığın somatik hücre genomunun düzenlenmesiyle tedavi edilebildiği göz önüne alındığında, germ hattı düzenlemesinin uygun olup olmadığı kesin değil. Üçüncüsü, teknik, etik veya bilimsel açıdan germ hattı genomu düzenlemesine dayalı terapileri kullanmaya çok uzağız. Yine de tartışmaya başlamak ve zor sorularla başa çıkmaya başlamak önemli.
Tony Perry: Ne zaman gerçekleşeceği belirsiz de olsa, insan germ hattı mühendisliğinden muhtemelen kaçınılamayacak. Üç konu var: Araçlar, amaçlar ve araçların amaçlara ulaştırıp ulaştıramayacağı. Yakın zamanda araçlarımız olacak. Amaçlar ise insan germ hattı mühendisliğinin ne zaman çalışacağı ya da çalışıp çalışmayacağına karar verecek etik tartışmanın ana odağı. Örneğin hastalığı önlemek için tek bir nükleotidin değiştirilmesi ile daha yüksek IQ elde edilmesi karşılaştırıldığında, tabii ki araçların da aşamayacağı engellerin var olduğu görülüyor.
J. Craig Venter: İnsan germ hattı mühendisliğinin engellenemeyeceğini düşünüyorum. İnsan üremesinde gen düzenleme teknolojisinin kullanılmasını kontrol edecek veya düzenleyecek, kökten etkili bir yol yok. Türümüz, özellikle de bu teknolojilere erişimi olanlar, pozitif algılanan özellikleri iyileştirmeden ve hastalık riskini azaltmadan veya yavrularda negatif algılanan özellikleri yok etmeden durmayacak. Soru olur mu olmaz mı sorusundan ziyade; ne zaman olur sorusu. Şu an istenilen özelliklere sahip hücreler preimplantasyon (tüp bebekte, yerleştirme, tutturma öncesi) seçimiyle başarılı bir şekilde ayrılıyor. Bu teknolojilerin etkinliği ve yapılan değişikliklerle doğanlara karşılık, beklenmeyen sonuçlarla doğacak olanların yüzdesi sorulabilir. Kamudaki, teknik becerilerdeki artış ya da hastalıkların yokluğu algısı, genom düzenleme hizmetlerine halkın küresel boyutta ilgisini arttıracaktır. Kesin klinik verilerin yokluğuna rağmen, dünyaya yayılmış kliniklerde, kök hücre terapilerinin pıtrak gibi çoğalmasına bakmak gerekir.
Çev. Derya Yavuz
İTÜ Moleküler Biyoloji ve Genetik Böl.
EŞEY HÜCRELERİNE GENETİK MÜDAHALEDE NE GİBİ TEKNİK SINIRLAR VAR?
2) Klinik uygulamalarda, insandaki eşey ana hücrelerinin sperm ya da olgunlaşmış yumurta haline gelme sürecini (germ hattını) değiştirmede, başlıca ne gibi teknik sınırlamalar var?
Luigi Naldini: Şimdiki teknolojiyle gen parçalamanın yapılması mümkün olsa dahi, gen düzenlenmesi için aynı durum söz konusu değil. Gen düzenlemede gerekli olan, mutasyonun hücre içinde (in situ) düzeltilmesi veya risk faktörünün, hastalığa sebep olan alellik değişkeninin düzenlenmesi, yapay endonükleazlarla yapılan gen hedeflerine ve homolog rekombinanta dayanır. Gen düzenlenmede şu anda kullanılan teknoloji, birincil hücrelerde faydalı değil ve düzenlenmek istenen genin küçük bir bölümünü seçmeyi gerektiriyor. Germ hattı mühendisliği için bu pek de kolay uygulanabilir değil, özellikle insanda. Öncelikle düzenlenmiş hücreleri üretme şansını yakalayabilmek için, çok sayıda embriyona işlem yapılmalıdır. Kalıpta inşa edilen genetik değişim, zorlanmış seçilimle yapılmadığında, istenen geni taşıyan işlem görmüş hücreleri tanıyan veya seçen bir strateji henüz yok. İşlem görmüş embriyoların büyük çoğunluğu hedef alelleri taşır ve zorlanmış seçilim yokluğunda değiştirilmiş hücreleri taşıyan embriyolar, kimera (genetik olarak farklı hücrelerin, aynı vücutta bulunması) olacaktır. Son zamanlardaki embriyo inceleme ve yerleştirme stratejileri, kimeraların oluşumu ve kapsamıyla ilgili bilgi vermiyor ve beklenen verimi de karşılamıyor. Gen düzenleme ile genetik seçilimin birleştirilmesi, eşey hücrelerinde, tarımda kullanılan GDO’lara ve transgenik hayvan modellerine benzer bir şekilde yapılan genetik düzenlemelere yol açıyor. Beraberindeki potansiyel risklerinden ötürü birçok endişeye de sebep oluyor. Gen hedefleme düzeneğinin verimliliği; işlem görmüş hücrenin homolog rekombinasyona toleransı; istenen düzenlemenin seçimi; hedeflenen gendeki, ifade karakteri değiştirilen epigenetik iz; birincil hücre tiplerinde düzenlemeyi sağlamanın önündeki mevcut engellerdendir.
Henry Greely: “Süreç güvenliyse kanıtla” şeklindeki hedef, sonuçları sınırlıyor. Fakat zigot veya gamete yapılan müdahalenin de umulmadık sonuçlara karşı güvenli olduğunu göstermek zorunlu olmaya başladı. Laboratuvarda insan materyalleri, hayvanlar, primatlar, maymunlar üzerinde çalışılan birçok klinik öncesi çalışmaya ilgi bekliyorum.
Corn: Önsezim şişenin ağzının açıldığı yönünde. Genom düzenleme ana sınırlamaydı ve artık bu sınırlama ortadan kalkmış durumda. Şimdilerde, genomu düzenlemekten daha büyük bir sınırlama olarak, güvenlik ve verim konuları var.
Charpentier: Önemli sayıdaki etik sorunların yanında, güvenlik endişeleri en baskıcı olanlar. Öyle sanıyorum ki, gelecekteki gen düzenlemeleri, hedeflenen sekanslara yeterli derecede spesifik olacak.
Cohen: CRISPR ile eşey hücrelerini değiştirmede birkaç teknik bariyer var. Bu bariyerler, gen eklenmesi, çıkarılması ve farklı gen kombinasyonlarının uygulanmasından sonra ortaya çıkabilecek sonuçların ne olduğunu bilmemekten kaynaklanıyor.
Kim: Germ hattı düzenlenmesine geçmeden önce, araştırmacıların ilk olarak homolog olmayan rekombinasyon (NHEJ) hata eğilimini baskılaması ve homolog yönlendirilmiş tamir (HDR) yönteminin etkinliğini artırmak üzere yöntemler geliştirmesi gerekiyor. İkinci olarak, hatalı pozitif ya da negatif sonuçları azaltmak ya da engellemek için genom düzeyinde hedef-dışı alanları (örneğin, Digenome dizisi, GUIDE dizisi) belirlemek üzere yöntemlerin geliştirilmesine ihtiyaç var. Üçüncüsü, hedef dışı mutasyonların frekansını ölçmek üzere hassas yöntemler üretmek gerekiyor. Mevcut dizileme (sekanslama) platformları, sıklıkla frekansı % 0,1’in altında gerçekleşen hedef dışı mutasyonları tespit edemiyor.
Lovell-Badge: İlki gen düzenleme teknikleri ile hedeflenen lokusta gerçekleştirilen genetik değişikliklerin doğruluğunu tayin etme konusudur, her zaman istenildiği gibi değil. İkincisi, insan germ hattında deneyler gerçekleştirmeden hedef dışı etkileri bilme kabiliyetimizin bulunmamasıdır, bu her gen düzenleme tertibi için farklı olabilir. Örneğin, CRISPR’in zigota enjeksiyonu yöntemi kullanılırsa, erken embriyonun ES hüclerini (embriyonik kök hücre) çıkarmak ve genomik dizileme (sekanslama) yapmak gerekli olacaktır. Yine de, her yeni zigotla çalışıldığında genom düzeyinde hedef dışı etkileri test etmek için elverişli olmayacaktır. Üçünücü eğer gen düzenleme sadece bazı hücrelerde gerçekleşirse mozayikleşmeden (kimerizm; genetik olarak farklı hücrelerin, aynı vücutta bulunması) nasıl kaçınılacağıdır. Dördüncüsü, gen düzenlemeyi genleri devre dışı bırakmaktan (görece kolay) düzeltmeye veya değiştirmeye (bunlar çok daha zor ve daha az etkin) nasıl geçeceğimizdir. Her ne kadar bazı vakalarda basit mutasyonlar klinik avantajlar sağlasa da, en çok ihtiyaç duyulan klinik uygulamaların mutasyon düzeltmek veya bir risk allelini güvenli olanla değiştirmek olduğunu tahmin edebiliyorum.
Doudna, Carroll, Martin, Botchan: 1) Pek çok klinik uygulama homolog rekombinasyonun gerçekleştirdiği Cas9 kaynaklı koparmaların tamir edilmesine ihtiyaç duyuyor, şimdilik pek çok tip hücrede oldukça verimsiz ve muhtemelen insan embriyosunda da böyle. 2) Şu anda tamir sırasında planlanan hedeflerde ne olacağı konusunda hassas bir tam kontrole sahip değiliz. 3) İkincil hedeflerdeki istenmeyen kopmalar konusunda ciddi endişeler söz konusu ve bu potansiyel hedef dışı bölgelerin hepsini tanımladığımızdan emin değiliz.
Zhang: Teknik ve biyolojik cephelerde birçok mücadele var. Teknolojik olarak, genom düzenlemesine yarayan yeni nesil araçların ne kadar spesifik olduğunu bilmiyoruz. Onlar genomda başka değişikliğe yol açar mı? Hücreleri genomun epigenetik durumunun değişmesi ve diğer kalıcı sonuçlara neden olması gibi, başka istenmeyen yollarla etkilerler mi? Genomlardaki değişimlerin biyolojik işlevleri nasıl etkilediğine dair hâlâ çok az şey biliyoruz. Hastalıklara neden olduğu bilinen az sayıdaki mutasyon hariç, bir hücre veya organizmadaki spesifik genetik değişimin biyolojik sonuçlarını tahmin edebilecek durumda değiliz.
Çev. Nergis Tabaş – Umut Can Yıldız
İTÜ Moleküler Biyoloji ve Genetik Böl.
BÜ Moleküler Biyoloji ve Genetik Böl., Bilimin Sesi
GERM HATTI MÜHENDİSLİĞİNİN SAĞLIK RİSKLERİ VE POTANSİYEL FAYDALAR NELER?
3) Germ hattı mühendisliğiyle ilişkili bireysel sağlık riskleri (hedef dışı etkiler, genetik kimerizm, hedefteki değişikliklerin öngörülmeyen etkileri gibi) ve potansiyel faydalar nelerdir?
Naldini: Son derece özel reaktifler yakında hazır olacak ve riskleri azaltacak olmasına rağmen, özellikle yakın zamanda geliştirilmiş RNA temelli platformlar için etraflıca araştırılmaya devam edilmesi gereken riskler, çoğunlukla nükleazların hedef dışı aktivitesiyle ilgilidir. Eski protein temelli platformlarda, örneğin çinko parmak nükleaz (ZFN) ve transkripsiyon aktivatör-benzeri etkileyici nükleazlarda (TALEN) olduğu gibi. Daha önce tartıştığımız gibi kimerizm (aynı vücutta, genetik olarak farklı hücrelerin bulunması) önemli bir mesele olarak kalmaya devam ediyor. Bir risk taşıyabilecek alel çeşitlerini temizlemek/düzeltmek, kabul edilebilir bir risk/fayda oranına ulaşmak için uygun görünmüyor. Büyütme (eğer uygulanabilirse), çoğu biyomedikal araştırma ve medikal müdahalelerin kabul edilmesi eğrisinin ötesine düşüyor.
Greely: Beklenen bireysel sağlık risklerini sıraladığınızı düşünüyorum. Ben “beklenmeyeni” eklemek istiyorum. Gametler, gamet öncülleri, zigotlar vb.’ne müdahale süreci, bazı beklenmedik kötü etkiler içerebilir. Bence potansiyel bireysel faydalar daha da karmaşık. Sadece birkaç durumda tıbbi faydası (genetik hastalıklardan korunmak anlamında) olabiliyor; bu fayda da, (ed. notu: döllenmiş yumurta) yerleştirme öncesi genetik tanı ya da doğum öncesi testler ve (istendiğinde) kürtaj yoluyla elde edilemeyecek bir faydaysa. Baskın hastalıklar için homozigot olan bir kişi veya her ikisi de çekinik otozomal bozukluğa sahip bir çift, genetik olarak çocuk sahibi olmak isterse, uygulanabilir. Böyle birkaç durum daha sayabiliriz, ama çok fazla değil. Bundan sonraki nesillerin PGD (tüp bebek uygulamasında, yerleştirme öncesi genetik tanı) kullanmak zorunda olmamalarının avantajı, bana oldukça az geliyor. İyileştirmeden söz edeceksek, genleri “iyileştirmeyi” bilmekten ve anlamaktan oldukça uzağız; bu noktada bireysel faydalar sıfıra yakın.
Corn: Bu büyük ölçüde eldeki biyolojiye bağlıdır. Araştırma aşamasındaki bir ilacın (IND) pazara çıkabilmek için ilerlemesinin tek bir yolunun olmaması gibi, somatik veya germ hattı genom mühendisliğinde de ileriye doğru tek bir yol yoktur. Potansiyel faydalar devasadır. Hastalık için tedavilerden bahsediyoruz; bu tedaviler nesilden nesile aktarılacak.
Kim: Çoğu genetik hastalık, genlerin çekinik mutasyonu sonucu oluşuyor, bu hücre içi gen düzeltmesiyle tedavi edilebilir. Mozayikizm genellikle hayvanlarda görülür, embriyo tedavisinde nadiren problem oluşturabilir. Baskın mutasyon sonucu oluşan hastalıklarla uğraşmak çok daha zordur, çünkü yeni doğmuş bebeklerdeki bütün hücreleri düzeltmek hiç kolay değildir. Cas9 kullanımında hedef dışı mutasyonlar çok sorun oluşturmayacaktır, çünkü Cas9 bir klonda nadiren hedef dışı mutasyona sebep olur.
Zhou: Bireysel sağlık riskleri teknik engellere bağlı. Bu riskler, kullanılan tekniklerin hedef dışı etkileri, hedefteki etkileri ve içsel gen düzenleyici ağların karışıklıkları kaynaklı potansiyel bozuklukluları içeriyor. Şu an genetik temeller, fenotipik özelliklerin düzenleyici ağları ve hastalıklar hakkında bilgimiz oldukça sınırlı. Örneğin, şu an metabolik bir hastalığa sebep olduğunu düşündüğümüz genlerin bir gün aslında zihni etkilediğini bulabiliriz. Ek olarak, sadece belli hücre tiplerinin genomlarını değiştiren vücut hücrelerindeki genom mühendisliğinin aksine, embriyo genetik düzenlemesi tüm vücudu etkiliyor. Fakat bunun beklenmeyen olumsuz sonuçlara yol açması daha olası. Bu yüzden herhangi bir klinik uygulamadan önce, düşünülen bütün riskleri belirlemek için özellikle insan dışı primatlardaki hayvan çalışmalarının, bütün avantajlarını kullanmalıyız.
Lovell-Badge: Tabii ki klinik uygulama çok gerekliyse, gen düzeltmeye başvurulan her gerekçe için riskler ve faydalar dengelemeli. Fare üzerindeki yapılanlar, çoğu gen düzeltme deneyinin, hedefteki şüpheli gen dışında diğer genlerde fark edilir etkiye sebep olmadığını gösteriyor. Fakat güç algılanan problemler gözden kaçırılabilir ve bu problemler erken embriyonun ölümüne sebep olabilir. Fareler insan değildir. Ciddi ya da değil, hedef dışı etkiler nadir olmasına rağmen, bu etkileri insan üzerinde deney yapmadan tahmin etmek zordur. İkincisi, eklenen gene bağlı olarak genetik mozakiyizm bir problem olabilir. Bazı durumlarda farelerdeki genetik mutasyon mozayiklerde ya da kimeralarda (burada iki embriyo birleştirilir) çalışıldı. Sonuçtaki fenotip, bütün hücrelerde mutasyona uğrayan genden daha kötüydü. Ama genelde daha ılımlı bir fenotip beklenir. Hedefteki değişikliklerde de beklenmeyen etkiler ortaya çıkabilir. Eğer genin nasıl çalıştığı hakkında yeterli bilgi yoksa, yapılan değişiklik başka durumlara yol açabilir. Örneğin, yeni protein-protein bağları, ikinci proteinin fonksiyonunu tehlikeye atabilir. Potansiyel faydalar üzerinde konuşulan uygulamalara bağlı: Çocuğu ömrü boyunca yaşayacağı bir bozuklukla doğacak bir bir anne baba, bu bozukluk giderilsin istemez mi?
Doudna, Carroll, Martin, Botchan: 1) NHEJ (homolog olmayan rekombinasyon) tarafından yapılan hedefteki bazı mutasyonlar birbirine karıştırılabilir. Örneğin biri istemsiz olarak orak hücreyi beta telasamiye çevirebilir. 2) Olası hedef dışı etkiler minimuma indirilebilir olmasına rağmen, genin mutasyona uğraması gibi önemli bir olasılık hâlâ mevcuttur. Böyle bir gen mutasyonunda birey zaten heterozigotsa bu onlara iki tane mutasyona uğramış allel verir. Bazı genler haplo yetersizlik taşır; bu yüzden bir tane mutasyona uğramış allel onları etkileyebilir. X kromozomundaki genler, erkeklerde bir kopya halinde bulunur ve kadınların hücrelerindeyse ebeveyne ait bir koromozom tarafından ifade edilirler; bu yüzden kadınların hücrelerindeki mutasyonlar daha büyük risk taşır. 3) Düzeltmenin yapılacağı birey kimerik ise önemli dokularda hâlâ hastalıklı hücre bulundurabilir. 4) Hastalık mutasyonunun bulunduğu genetik arka plan bir noktaya kadar mutasyon taşımaya uyum sağlayabilir, fakat geni uyum sağlamadan önceki haline düzeltmek beklenmedik sonuçlara yol açabilir. Biz bunları 3. derece endişe olarak sınıflandırıyoruz, çünkü önemli bir sonuca yol açması mümkün görünmüyor. Embriyo düzeltmelerinde uzun vadeli istemsiz sonuçları tahmin edip hesaplamak zor olur. Böyle etkiler yaşın ilerlemesiyle ortaya çıkar ve bireyin özel genetik arka planından kaynaklanır.
Zhang: Riskler genomdaki hedef dışı değişikliklerdir. Genleri düzeltmek genomun epigenetik halini değiştirmek gibi istenmeyen etkilere yol açıp başka uzun süreli sonuçlar doğurur mu ya da hedefteki değişiklikler biyolojik fonksiyonda beklenmeyen zararlı etkilere yol açar mı? Hastalık yaptığını bildiğimiz az sayıda mutasyonun dışında hücre veya organizmadaki özel değişikliklerin biyolojik sonuçlarını tahmin edemiyoruz. Potansiyel fayda ise ağır hastalıkların tamamen tedavi edilebilecek olmasıdır.
Çev. Banu Çiçek Büyüker
ODTÜ Bilim ve Gelecek Topluluğu
GERM HATTI MÜHENDİSLİĞİNİN TOPLUMSAL RİSKLERİ VE OLASI YARARLARI NELER?
4) Germ hattı mühendisliğinin toplumsal riskleri (örneğin gen havuzunda insan değişkenlerinin çeşitliliği üzerindeki beklenmedik etkileri gibi) ve olası, potansiyel yararları nelerdir?
Moreno: Gelecek nesiller için sağlık açısından yararları; kronik durumlar, sakatlıklar ve sağlık hizmetleri açısından olası kazanımları aşikârdır. Buna karşılık, popülasyon biyologları, 40 yıl önce toplumdan elenen özellikler için, olur da tekrar gen havuzuna dahil edilmeleri gerekebilir diye bir banka kurulmasını önermişlerdi. Orak hücreli anemi ve Tay-Sachs hastalığı gibi durumların taşıyıcıları için geleneksel elemenin istenmeyen sonuçlarıyla ilgili konuşmuş olmalarına rağmen, bu fikir şimdilerde yankı uyandırmışa benziyor. Liberal öjeniğin (devletten daha çok, ailevi tercihlerle yönlendirilen, ama belirli ilerlemelere dayanan çok katmanlı sosyal sistem gibi benzer sonuçları olan) beklentisinin yanı sıra, bazı devletler potansiyel savaşçılar olarak aşırı güçlü bireyler üretmek isteyebilir. “The Boys From Brazil”i (Vahşetin Çocukları) düşünüyorum.
Naldini: Beklenmedik ve istenmeyen sonuçlara sebep olan, insanların tasarlanarak yetiştirildiği bilim kurgu senaryolarına sebep olacağına dair abartılı, ama yaygın bir bakıştan dolayı, gen düzenleme teknolojilerine tepkiyle yaklaşılması mevcut ana risktir. Bu senaryolar gerçekçi olmasa da, korku, biliminsanlarına güvensizlik ve somatik gen terapisi gibi daha az problemli ve daha verimli uygulamalar için yararlı olabilecek mevcut biyoteknolojilerin ve biyomedikal araştırmaların kullanımında aşırı temkinliliğe sebep olabilir. Dünyanın büyük bir kısmında tarımda GDO’nun sınırlandırılması/engellenmesi böyle riskleri öğretir. Aslında, bir genin düzenleyici/kodlayıcı potansiyelindeki bölgesel mutasyonların etkisinin belirlenmesinin dışında, bunun tüm fonksiyonlarının geniş kapsamlı bilgisine hâlâ sahip değilken, biliminsanlarının insan genomu mühendisliğinin (mesela riskli değişkenleri ortadan kaldırmak veya bazı biyolojik fonksiyonları eklemek gibi) gerçekçi olmayan senaryoları göstermelerine engel olunmalıdır. Diğer taraftan, teknoloji ve uygulamaların artıları ve eksileri üzerine açık bir tartışma; bilim çevreleri ve ilgili diğer çevrelerin neyin bilimsel araştırma ya da biyomedikal keşfin kabul edilen sınırlarının içinde, neyin dışında olduğuna dair uzlaşma oluşturma çabaları; bilimin ve açık toplumun kendi hatasını düzeltme niteliğine daha iyi bir güvenilirlik inşa edilmesine yardımcı olabilir.
Greely: Temelde çok ciddi olmamasına rağmen, teorik bir risk, olası çeşitlilik kaybıdır. İleride insanların büyük kısmının değiştirilmiş germ hattına sahip olacağından şüpheliyim. Dahası, teknik iyi çalışsa ve elenmiş bir alelin (gen çiftinin) yararlı olduğunu keşfetmiş olsak, bu muhtemelen somatik hücre terapisiyle geri eklenebilir. “Süpermen” ve “genetik kast” korkuları, alellerin geliştirilmesi konusundaki bilgimizin mevcut durumu düşünüldüğünde gerçekçi değil ve hiçbir zaman olmayacak.
Cohen: Böyle bir mühendislik belirli hastalıklar amaçlanarak sınırlandırıldığında, daha az riski vardır. İsteğe bağlı gen tasarımı programlarına doğru ilerlemesine izin verilirse daha risklidir. Bugün bu kapasiteye yakın bir konumda olmamamıza rağmen, Orwell’inkiler gibi totaliter devlet kabusu ya da sadece istenen özellikleri sağlamak için genetik mühendisliği kullanan bir Hitler toplumu eninde sonunda gerçek olabilir.
Ji: Sadece germ hattı mühendisliği değil, insan hücrelerindeki gen düzenlemesi toplumsal sorunlar yaratacak. İlk olarak, eğer gen düzenlemesi pahalı olursa, sadece zengin insanlar karşılayabilecek. Bu da gen geliştirme işlemlerinin sadece zengin toplumlarda mümkün olması ve sadece zengin insanların daha “güzel ve zeki” bebeklere sahip olabileceği anlamına gelir. Diğer problem mühendisliğin doğal seleksiyona karşı işleyebileceği ve gen havuzundaki çeşitlilikte beklenmedik etkilere sebep olabileceğidir. Üçüncüsü, şüphesiz ki bu teknolojinin, gelişen tıbbi bakım yoluyla yaşam süresinin uzatılmasının imkânlarını beraberinde getirmesidir. Kaynakların tükenmesinin nasıl üstesinden gelineceği büyük bir sorundur. Bana kalırsa en büyük olası toplumsal yararı ise, toplumun kaynakları tüketen ve çok fazla acıya sebep olan genetik hastalıklardan kurtulmasıdır.
Kim: İdeal bir dünyada, germ hattı genom düzenlemesi herkes için uygun ve karşılanabilir olur. Zararlı genetik mutasyona sahip olan hiçbir ebeveyn hatalı genini çocuklarına transfer etmez. Fakat eşit olmayan bir toplumda, germ hattı genom düzenlemesi sadece zenginler için karşılanabilir olacak ki, bu da Gattaca filminde öngörüldüğü gibi ayrımcılıklara neden olacak.
Lovell-Badge: Gen havuzu değişimi gibi toplumsal riskler daha epey uzakta. En büyük konu, olasılıkla toplumsal adalet meselesidir. Bu yöntemleri uygulamak, en azından başlarda maliyetli olacak. Sadece zenginler mi yararlanabilecek? Herhangi anlamlı bir ilerleme hâlâ çok uzak olmasına rağmen, kimi insanlar bu teknolojinin hastalıklardan kurtulma ve tedavi için kullanılmasından çok, bir elit grup yaratmak için kullanılmasından endişe edecektir. Toplumsal yararları ise maddi ve manevi yükün azaltılması, genetik hastalıkların azalması, hastalıklara direncin artırılması vb. durumları kapsar.
Doudna, Carroll, Martin, Botchan: 1) Gözleyemeyeceğimiz kadar çok genetik hastalık aleli var. Fakat adaptasyon uygun ve yeterli genetik çeşitliliğin varlığına dayanır. Eğer insanlar tamamen aynı genom dizilimine sahip olsalardı ve mutasyonların gerçekleşmesine izin verilmeseydi, türler çevredeki değişimlere adaptasyon sağlayamazdı. 2) Genetik çeşitlilik, hayatlarımızı zenginleştiren bireysel ve kültürel çeşitliliğe büyük katkı sağlar. 3) Bir değişimin sadece bir özelliği etkileyip, diğerlerini etkilemeyeceği noktasında emin olabilmek için, çoğu gendeki alellik varyasyonunun rolüne dair yeterli bilgiye sahip değiliz. (Ayrıca 3. soruya verilen 4. cevaba bakınız.) Belirli bir alel Afrika genomunda olduğu gibi Kafkaslı genomda da aynı etkiye mi sahip? 4) Tıbbi altyapı ve ekonomik kaynaklardan dolayı bu tür teknolojilerin karşılanabilir ve makul olması, nüfusun belli bir kısmının ayrıcalığı olabilir. Bu da kültürel eşitsizlikleri daha kötüleştirebilir.
Annelien L. Bredenoord: Teknolojik bir kültürde yaşıyoruz ve bu biyomedikal alan için de doğru. Yeni biyomedikal teknolojiler her zaman toplumu etkiler. Hafif ve ağır etkiler arasında bir ayrım yapılabilir. Ağır etkiler güvenlik, ekonomi ve maliyet verimliliği konularını kapsar. Hafif etkiler ise yeni bir tekniğin ahlak yapımıza, algımıza, diğerleriyle ilişkilerimize ve hayat kalitesine olan etkilerini kapsar. Germ hattı mühendisliğinin toplumsal (hafif ve ağır) risk ve faydalarını düşünmek için henüz çok erken. Tüm bu konuların dikkatli olarak düşünülmesini gerektirir. Bu uyarıyı yaptıktan sonra, potansiyel toplumsal riskleri belirteyim: Bu tekniğin kullanımın bağımsızlığının gelişmesinden çok azalmasına yol açacak toplumsal baskı, masraflar ve ödeme konuları; erken klinik uygulamalar ve yanlış kullanımı dolayısıyla oluşan güvenlik konuları. Potansiyel toplumsal yararları: Yıkıcı hastalıklar için iyileştirici tedavi sunması, insanların çektiği acıları azaltmak ve hayat kalitesini arttırmak.
Zhang: Germ hattı düzenlemesinin etik uygulamalarının enine boyuna değerlendirilmesi önemlidir. Germ hattında düzenleme için neyin kabul edilebilir biyolojik müdahale olup, neyin olmadığının sınırlarını nasıl çizeceğiz? Bu teknolojiyle ilgili yeterli bilgiye sahip olduğumuzu hissettiğimiz bir aşamaya gelirsek, çözmeye çalışılacak ilk hastalıklar kistik fibrozis, orak hücreli anemi gibi en ağır ve acılı hastalıklar olacaktır. Fakat germ hattı düzenlemesinin güvenilirliği konusunda rahatladığımızda, doğrudan hastalığa neden olmayan ancak Alzheimer gibi hastalıkların riskini artıran mutasyonların ortadan kalkması için de düzenlemeye izin vermeli miyiz? Diyabet gibi daha kontrol edilebilir hastalıklarda durum ne olacak? Fiziksel görünüş, boy ve zekâ gibi konularda ne yapılacak? Çizgiyi nereye çekeceğiz? Bunlar oldukça karmaşık sorular; toplum ve farklı uzmanlarla tüm olası konuların düşünülmesine gerek var.
Guoping Feng: Temel toplumsal risklerden biri, çalışmaların hastalıkların iyileştirilmesi amacından uzunluk, zekâ, fiziksel güç gibi insan biyolojisinin geliştirilmesine dönmesidir. Germ hattı düzenlemelerinin gelecek nesillerde uzun dönemli feci etkileri olabilir. Düzenlenmiş “daha iyi” genom, diğer milyonlarca doğal değişkenle birleştiğinde, sonuçlarının ne olacağını kimse tahmin edemez. Diğer taraftan da, eğer işlem basitçe hatalı bir geni düzeltmekse, gen havuzuna eklenen yeni değişkenler olmaz.
Perry: Temel bir toplumsal sorun, tartışmanın ve/veya yasal araçların, tam anlamıyla toplumun çıkarını temsil etmeyen çıkarlarca gasp edilmesidir. Bunlar ticari, dini ve hatta bilimsel lobileri içerebilir. Benzer örnekler göze alındığında, GDO tartışmasının (tarımdaki) inanılmaz derecede kötü yönetildiğini söylenebilir, ama bundan ders çıkarmamış olma riskimiz var. İnsanın acı çekmesini engellemek için son derece güçlü imkân ve araçlar sunan durumları ertelemek ya da engellemek gibi, aynı hataları yapabiliriz. Gen havuzu konusunda ise, hastalığa yatkın gen dizilimlerinin mantıksal olarak gen havuzunu zenginleştirdiği söylenebilir mi? Eğer söylenemezse, diğer tüm noktalarda havuz korunurken, hastalığa yatkın olanların gitmesi sorun oluşturur mu? Hastalık önlemeyle doğrudan alakalı olmayan genom değişimlerinin gen havuzunu etkilemesi imkân dahilindedir. Ama nasıl olacağını söylemek zordur ve girdi parametrelerinin gerçekçiliğini sağlamak için dikkatle yapılacak modellemelere gerek vardır.
Martin Pera: Riskler genetik müdahalenin beklenmeyen sonuçlarını kapsar (Değişik aleller bazı durumlarda tahmin edemeyeceğimiz önemli avantajlara sahip olabilir). Dahası, duyma kayıplarının düzeltilmesi ya da vücut duruşu ve boyunun geliştirilmesi gibi bazı örneklerde, hasta grupları, hatanın genetik temizliğe maruz kalmaması gereken insan varyasyonunun kabul edilebilir bir formu olduğunu savunabilirler.
Edward Lanphier: Aslında hem tedavi edici hem de “seçilimsel düzenlemeler” gen havuzundaki insan değişkenlerinin çeşitliliği üzerinde beklenmedik sonuçlara sebep olur. İyileştirici bir uygulamanın önemli toplumsal yararlar sağlayacağını düşünmek zor değildir. Ama “seçilmiş düzenlemelerin” teoriden pratiğe dönmesi toplumsal bir risktir.
Çev. Nihan Avcı
ODTÜ Mimarlık Tarihi YL
GERM HATTI MÜHENDİSLİĞİ HANGİ DURUMLARDA ETİK OLARAK KABUL EDİLEBİLİR?
5) Hangi durumlarda germ hattı mühendisliğini etik olarak kabul edilebilir buluyorsunuz?
Moreno: Özel durumlarda ve çocuklar için, yaşamları boyunca bir risk/fayda dengesine bakılarak tercih edilebilir. Çok daha fazla olası ebeveynin, düzenlemelerin avantajlarına tam erişimlerinin olması gerek. Yoksa genetik faydalar bir kişinin neslinde takılıp kalır (Bkz. HG Wells’in Zaman Makinesi’nde Warlocklar ve Eloiler!).
Naldini: Ancak ciddi ve ölümcül bir hastalığa sebep olduğu iyi bilinen genetik mutasyonun etkili bir tedavisi yoksa ve amaç doğal suş alelini yeniden düzenlemek ise uygulanabilir. Sadece insan üzerinde değil, büyük memelilerde uygulanan ve merakı gidermek için yapılan germ hattı değişiklikleri hakkında da etik kaygılarım var. Pek çok potansiyel faydasını göreceğimizi bilsek bile, bu tip araştırmaları sorgulamadan kabul edemeyiz. Geleneksel olarak, doğada hastalık kaynaklı mutasyonları taşıyan büyük hayvanlar gözlenir ve sonra hastalık oluşma mekanizmasını araştırmak ve yeni tedavilerin klinik öncesi testlerini yapmak için çoğalmalarına izin verilir. Bunlar çok faydalı modellerdir; çünkü mutasyonlar doğada kendiliğinden oluşur ve araştırmada bir hastalığın tedavisini daha iyi anlamak amaçlanır. Bu tip çalışmalar çoğunluğa göre etik açıdan kabul edilebilirdir. Şimdi, büyük hayvanlar için herhangi bir geni kullanılmaz hale getirebiliriz. Bu nedenle, yeni hastalık modellerinin yaratılması kolaylaşır ve çok yönlü araştırmalara hizmet edilir. Bu tip araştırmaları genişletirken bazı önlemler almalı ve büyük hayvanlarda ciddi hastalıklara sebep olmaktan ve onlara acı çektirmekten kaçınmalıyız. Araştırmalar üzerinde, önlem almanın temel ve öncelikli olduğunu vurgulayan katı sınırlamalar olmalı. Diğer taraftan, yüksek beyin fonksiyonlarında etkili bir genin bozulması gibi merakı gidermek için yapılan araştırmalar daha da kaygı vericidir ve dikkatle değerlendirilmelidir. Bu stratejinin yaygın kullanımı toplumda da ters etki yaratabilir (ve bence haklı olarak yaratacaktır).
Corn: Hiçbir şekilde biyoetikçi değilim. Kendi adıma, elden ayaktan düşüren genetik hastalıklara (özellikle çocukluk çağında başlayan) kalıcı tedaviler yaratma potansiyelini heyecan verici buluyorum. Düşünün ki hastalıktan ciddi şekilde etkilenen bir çocuk hayatı boyunca sorunlarla karşılaşacağını bilecek ve büyük ihtimal hastalığını kendi çocuğuna da geçirecek, ona sağlıklı bir hayat yaşatmak yerine.
Charo: Riskler ve olası faydalar hakkında yeterli bilgimiz olmadan bu soruları yanıtlamamız mümkün değil. İki durum için de bilim bu soruları yanıtlamanın çok gerisinde.
Li: Bence, germ hattı mühendisliğinin etik açıdan kabul edilebilmesinin tek yolu, insandaki genetik hastalıkların tedavisinde kullanılması.
Ji: İnsan germ hattında gen düzenlemesi, ancak biliminsanları, sağlık çalışanları ve etikçilerin tüm biyolojik ve etik sonuçları anlayıp değerlendirmesiyle yapılabilir. Bana göre, insan harici primatlarda deney yapılması, bilgimizi arttırmak için gerekli olacak.
Charpentier: Yüksek güvenlik standartlarında ve başka uygun alternatif olmaması durumunda uygulanması yönünden Avrupalı bakış açısının potansiyel bir yol olduğuna inanıyorum. Kişisel olarak insanda uygulanmasına dair kaygılarım var.
Kim: Ölümcül hastalıklara yol açan homozigot mutasyonlu aileler, germ hattı mühendisliği yoluyla çocuklarına hatalı genlerini aktarmaktan kaçınmak ister. Heterozigot mutasyonlu aileler bile potansiyel tehlikeyi azaltmak ister, tabii eğer güvenli ve verimli yöntemler ulaşılabilir ise. Ölümcül hastalık geni taşıyan ve önceden çocuğunu kaybetmiş pek çok ebeveyn (en çok X’e bağlı mutasyon taşıyan anneler) eşey hücrelerindeki veya embriyodaki genetik bozukluğu düzeltmek için risk alacaktır. Onların umutlarını yasaklamak, etik midir?
Lovell-Badge: Germ hattı mühendisliği ancak güvenliyse etik açıdan kabul edilebilirdir. Eğer güvenli ise, ben ve belki de toplumun büyük çoğunluğu ciddi genetik hastalıklı ve homozigot ölümcül mutasyonlu birisine, gebelik öncesi genetik tanı koymanın mümkün olmadığı Huntington gibi hastalıklardan kaçınmak için bu tekniklerin kullanılmasına itiraz etmeyecektir. Hatta daha az ciddi olan, ama nesiller arası aktarılabilecek ve aile için ciddi kaygı yaratacak durumlardan kaçınmak için de iyi bir araç olabilir. (Örneğin, erkek üretkenliğini, çocuk sahibi olmak için hücre içine sperm enjekte etmeyi gerektirecek kadar düşüren Y kromozomu üzerindeki bir mutasyon tüm erkek nesillerce aktarılır. Böyle bir mutasyonu düzelterek erkek çocukların üretkenliğini sağlamak, benim görüşüme göre etik olacaktır.) Bu metotları kullanarak hastalık direncini kırmak, çocuklarının HIV ve ebola gibi hastalıklara dirençli olmasını isteyenlerce olumlu olarak değerlendirilebilir. Durum, güçlü genetik risk faktörü taşıyan hastalıklar için daha az nettir. Örneğin, apolipoprotein E geninin APOE4 aleli alzheimer ile ilgilidir. Yalnızca, APOE4’ün nasıl risk oluşturduğu belirsizdir ve dahası, bilinen herhangi bir risk aleli için, popülasyonda neden bu kadar sık görüldüğünü sormak önemlidir. APOE4, alzheimerdan bağımsız bazı avantajlar taşıyor olabilir mi? Aileler daima çocuklarına hayatlarında avantaj sağlayacak yollar arar ve biz bunu etik dışı olarak değerlendirmeyiz. Örneğin, bir çocuğu iyi bir okula göndermek nesiller arası etkiye sahip olabilir ama, bir germ hattı genetiği değişimi, gelecek nesillerin seçim şansı olmadan nesilden nesle aktarılabilir (Aynı teknolojinin ters yönde kullanılmadığını varsayarsak).
Bredenoord: Germ hattı düzenlemelerini klinik denemelere taşımak için zaman, dikkatli bir araştırma (bilim ve etiği içeren) ve halka danışma gerekir. Germ hattı mühendisliğinin kullanımı için kabaca iki durum öngörüyorum: 1) Güvenlik gerekliliği: Temel araştırmayı büyük olasılıkla sağlık sisteminde daha geniş klinik denemelere yol açacak klinik uygulamalara taşıma süreci, klinik öncesi dönem araştırmaları ve az sayıda sağlıklı gönüllü çalışmaları (faz 1) ile başlar. Bu gönüllü çalışmaları doğaya göre etik açıdan zorlayıcıdır, çünkü riski ve insandaki faydayı tahmin etmek için gereken kanıt kayıptır. Germ hattı mühendisliği denemeleri, belirsizlik ve güvenlik endişeleriyle dolu olacaktır. Bu durum dikkatli, uzun vadeli, disiplinlerarası araştırmalara ve araştırmadan tedaviye atlamak için yeterli kanıta ihtiyaç duyar. Bu arada daha fazla etik araştırma da gerekir. Etik kurul araştırmanın risk ve faydalarını daha iyi sunabilmek için çaba sarf ederken, kabul edilebilir risk-fayda dengesine ne zaman ulaşıldığını belirleyen daha az çalışma yapılır. Risk ve fayda tahmini yapmak fazlasıyla sezgisellik içerir ve kişilerin riske yaklaşımına da hayli bağlıdır. 2. Açık gelecek hakkı: Germ hattı düzenlemelerine karşı en öne çıkan itirazlardan biri, gelecekteki bir insanın temel özelliklerini değiştirme korkusu. Bu, bir çocuğun açık gelecek hakkını ihlal eder. Düzenlemelerin klinik uygulamaları, bir çocuğun açık gelecek hakkını hâlâ ihmal etmiyor olabilir. Çocuğu önceden belirlenmiş bir hayat planına yönlendirmeyi önlemek için, çok amaçlı düzenlemelere izin vermek mantıklıdır. Bu düzenlemeler hayattaki tüm planları uygulamak için kullanışlı ve değerlidir. Başka bir deyişle, yalnızca çocuklara tüm yönlerden daha iyi bir hayat verebileceksek genetik düzenlemelere izin vermeliyiz. Çok amaçlı ne demek diye tartışmak mümkün ve hatta gerekli olmasına rağmen, sağlıklı olmak açıkça tartışmaya dahil edilmelidir. Sonuç olarak sağlık pek çok hayat planı için olmazsa olmazdır.
Zhang: Somatik hücre düzenlemeleriyle de hastalığı tedavi etme potansiyeli vardır. Somatik hücre terapileri için etkili genom düzenleme teknolojileri üretmede başarılı olabilirsek, germ hattını değiştirmeye ihtiyaç kalmaz.
Feng: Yalnızca ciddi hastalıkları engelleyeceği açık durumlarda ve dış döllenme için sağlıklı yumurta hücresi üretmekte başka yol yoksa, germ hattı mühendisliğini desteklerim. Bu da oldukça nadirdir.
Perry: İnsan germ hattı mühendisliği, insanın acısını azaltacağında ve hemfikir olunan asgari durumun üstüne sınır konulduğunda, etik açıdan kabul edilebilir. “Kabul edilebilir” ve “asgari”yi tanımlarken karşılaşılan zorlukların çetrefilli doğası, büyük olasılıkla klinik tıptaki diğer örneklerden (kaynakların önceliği, ötenazi, gebelikte kürtaj için zaman sınırı) farklı değil.
Çev. Nazlı Turan
BÜ Makine Mühendisliği Böl. YL
ÜREME HÜCRELERİ MÜHENDİSLİĞİ UYGULAMALARI YASAKLANMALI MI, ERTELENMELİ Mİ, DÜZENLENMELİ Mİ, SERBEST Mİ BIRAKILMALI?
6) CRISPR-Cas9 yöntemiyle yapılan araştırma mühendisliğini göz önünde bulundurarak yanıtlarsanız, insan üreme hücreleriyle ilgili araştırmaların ilerleyebilmesi için en uygun yaklaşım sizce nasıl olmalı? Uluslararası mutlak yasak, geçici erteleme, düzenleme ya da serbest bırakma mı?
Moreno: Ertelemeye ikna olmuş değilim. Bunun için net ve kesin bir tehlikenin olması gerekiyor; bunu gerektirecek bir durum göremiyorum.
Naldini: CRISPR-Cas9 teknolojisiyle elde edilen gen düzenleme yönteminin büyük bir kısmı ZFN/TALEN platforrmlarının kullanımıyla çok uzun zamandır mümkündü. Bunlar arasındaki temel fark ise, laboratuvar ekiplerinin bugün ilgili geni hedef alan etkili bir reaktifi üretebilmek için verdiği çaba ve uğraşın daha hafiflemiş olması. Dolayısıyla, bu endişelerin neden önceden değil de, şimdi ortaya çıktığı merak konusu. İnsan embriyonik kök hücrelerindeki araştırmalar için çok daha fazla adım atılması gerekmektedir.
Greely: Araştırmalar ilerletilmelidir, ancak bu araştırmalar bebek yapma konusu üzerine yoğunlaşmamalıdır. Böylece izin verilmesi, düzenlenmesi ya da yasaklanması gibi sosyal kararlar askıya alınmış olur. Şahsen, “düzenleme” seçeneğinden yanayım.
Corn: İnsan üreme hücresi düzenlemeleri araştırmalarında, geçici ertelemeyi talep edeceğiz. Bu konuyla ilgili daha geniş çaplı bir tartışma yapmak üzere farklı alanlar ve yerlerden oluşturulmuş temsili kişilerle bir araya gelip, bu teklif üzerine bir toplantı yapma aşamasındayız.
Charo: Farklı yasama ve düzenleme planları göz önüne alındığında, gametler ve embriyolar üzerinde yapılan araştırmalarda uluslararası yasal bir uyumun sağlanması olası görünmemekte. Pek çok yerde bu araştırmanın bir kısmı veya tamamı yasadışı olacaktır, bir kısmında düzenlemeler yapılacaktır ve kimilerinde de bağımsız bir yönetim olabilecektir. Sadece Amerika’da bile, eyalet hukuklarında konuyla ilgili farklılıklar var. Bu nedenle ilk adım olarak araştırmanın gidişatını belirlemede, ilkelerin geliştirilmesi için çalışmalar ve halka açık tartışmalar yapılmalıdır.
Li: Bence bu araştırma, insan erkek üreme hücresi kök hücrelerindeki genetik bozuklukları düzeltme olasılığını test etmek adına uygulanmalıdır.
Cohen: Diğer medikal teknolojilerde de olduğu gibi, düzenleme yapılmalıdır. Yasaklar ve ertelemeler çalışmaların yok olmasına sebep olur. Belirlenmiş uluslararası standartlar yardımcı olacaktır. David Hahn adında bir genç, elinde bulunan materyallerle arka bahçesinde çoktan bir nükleer reaktör yaptı bile. Bu durum uluslararası atomik enerji olanaklarının ve silahsızlanma çalışmalarının önüne geçmedi.
Charpentier: CRISPR-Cas9 yönteminin çok güçlü bir gen düzenleme teknolojisi olduğu ispatlandı; böylece yanlış amaçlar uğruna kullanımına dair endişeler ortaya çıktı. Bu nedenle biliminsanları, klinisyenler, endüstri, etik ve ilgili yasal sorular konusunda uzman hastaların da dahil olduğu bir grup, açık bir diyalog halinde üreme hücreleri düzenlenmesindeki gen mühendisliğinin olası risklerini ve faydalarını tartışmalıdır.
Ji: Erteleme veya başka herhangi bir şey yerine, toplumun tüm yönetim birimlerinin de dahil olduğu bir grupla birlikte geniş çaplı bir tartışma başlatmalıyız diye düşünüyorum. Bu süreçte de, yürütülen insan üreme hücresi mühendisliği deneylerini sıkı kontrol altına almalıyız. Aynı zamanda, üreme hücrelerinde gen düzenlemelerindeki riskleri açıklığa kavuşturmak için insan dışı primatlar üzerinde deneyler yürütmeliyiz. Ayrıca, biliminsanları arasında dayanışma ve bilgi paylaşımını güçlendirecek bir kurum oluşturmalıyız.
Lovell-Badge: İngiltere’de HFEA (İnsan Üreme ve Embriyoloji Yetkili Makamı) sayesinde sağlam bir düzenleme sistemimiz olduğu için şanslıyız. Yasal olmayan metotlar için, HFEA yönetimi ve devamında İngiltere Parlamentosu onayı gerekmekte; iyi derecede güvenilirliği, yani tehlikesiz ve verimli oluşu onaylanana kadar metodun uygulanması engellenmekte. Bu metodun potansiyel kullanımı ve sınırları hakkında birtakım şüpheler söz konusu, ayrıca halkın kabulü ve bu yöntemle doğacak çocukların ilerde nelere konu olacağı da tartışılıyor. Pek çok ülkede bu tarz bir düzenlemenin yasak olması üzücü. Araştırmaya bir yasak getirilmemeli, erken insan gelişimi süresinde ve hastalıkların tedavisinde ya da oluşumunu engellemede dolaylı yoldan tesir edebilecek bulgular bu teknikler sayesinde anlaşılabilir.
Doudna, Caroll, Martin, Botchan: 1) Uluslararası yasağın tek başına etkili olabileceğini düşünmüyoruz, kimi insanların bu kararı görmezden gelmesi çok olası. Tehlikeli, önemsiz ya da kozmetik amaçların sürdürülmesinin engellenmesi adına düzenleme oldukça önemli. 2) İncelemeler ve sınırlamaları esas alan geniş bir tartışmanın iki olumlu etkisi olacaktır: Bu sayede günümüz teknolojisi ve bu teknolojinin uzun vadeli potansiyel etkilerine dair endişelerinin konuşulması insanlara uyarı niteliğinde olacaktır; ayrıca insanlara teknolojiyi kullanarak uygulamalara giden bir yol olduğu konusunda cesaret verecektir, dolayısıyla bu konudaki endişeler etraflıca incelenene kadar uygulamalar ertelenmelidir.
Bredenoord: Uluslararası yasağın gerekli olması için bir sebep göremiyorum; çünkü üreme hücresi düzenlemelerinin faydaları gelecekte dezavantajlarının önüne geçebilir. Serbest bırakmanın da, güvenlik endişeleri ve toplumsal riskler düşünülecek olursa, iyi bir seçenek olmadığını düşünüyorum. Yeni üretilen tıbbi ilaçlarda olduğu gibi, geçici erteleme veya düzenlemeden yanayım.
Zhang: Geçmişte suni döllenme ve embriyonik kök hücresi araştırmalarında da olduğu gibi, insan üreme hücrelerinin dikkatli ve etik amaçlar doğrultusunda bilimsel araştırmalar için hücresel seviyede kullanımına izin vermeliyiz. Katı bir yönlendirme devreye sokulmalı. Düzenleme kılavuzu oluşturana kadar, geçici erteleme uygun olacaktır.
Feng: Belli başlı teknik meseleler çözülene, uluslararası düzenleme kılavuzları belirlenene ve gözlemleme sistemleri yerine oturtuluncaya kadar geçici erteleme yapmalıyız. Hafife alabileceğimiz bir durum değil.
Perry: İngiletere’de, HFEA vücut dışında üretilen insan embriyolarının tümünün yönetimini kapsamaktadır, buna üreme hücresi mühendisliği prosedürleri de dahil. Bu durumda, canlı içinde genom üretimine olanak veren bir mühendislik mümkün olmadıkça, İngiltere’de insan üreme hücresi mühendisliği konusunda yeni bir düzenlemeye gerek duyulmamaktadır. Uluslararası mutlak bir yasağın gelmesi pek mümkün görünmemektedir ve eğer olsa bile bunun denetimi nasıl yapılır bilemiyorum. Örneğin Çin, Amerika’yı insan üreme hücresi mühendisliği konusunda dinlemeye daha az meyilli olacaktır. Eğer devam eden tartışmalarda üste çıkan fikir erteleme olursa, varsın olsun. Ancak her ne kadar ihtiyacımız açık, şeffaf iletişimle bilimsel çalışmaların paylaşılmasıysa da, erteleme söz konusu olduğunda, bu durumun tersine, gizli araştırmalara yönelim artabilir. Erteleme kararının çıkmasını sağlayan kesim, yürütülmesi gereken durumu açıklığa kavuşturmalıdır. Erteleme, yasağa ve yasadışılığa evrilebilir, böylece tartışmaları zapt edebilir, “genom mühendisliği turizmi” gibi hâkimiyeti esnetmeyi amaçlayan ve böylece test edilmeyen, zayıf düzenlemeleri olan prosedürlerin gelişmesine yol açarak, istenmeyen sonuçları doğurabilir. Bu bağlamda, kürtaj ve ötenazi yönetmeliğiyle ilgili tartışmalara paralel konular da ortaya çıkabilir.
Pera: Bence erteleme, baştan sona ve gerekçelendirilmiş bir tartışma için ve halkın bu konuda eğitilmesi için önemli bir karar. Düzenleme için henüz çok erken; uluslararası yasak ve serbest bırakma da fazlasıyla riskli. Klonlamayla üretimde, biliminsanları yasak olmasında hemfikir oldu, ancak klonlamayla üremenin tıbbi faydalarının göz önüne getirilmesinin oldukça zor olması nedeniyle, o farklı bir durumdu.
Rosario – Bartha Knoppers: Yalnızca güvenlik ve verimlilik üzerine yoğunlaşan endişelere dayalı hüküm verici veya destekleyici politikalar gereklidir, ancak bu sınırlı bir yaklaşım olur. Şühpesiz, güvenlik ve kalite gereksinimleri bilimsel bütünlük için esas önemli noktalardır; ancak geçici yasaklar ve ertelemeler vb. de süre olarak sınırlı parametrelerdir. Güvenlik ve verimlilikle ilgili problemler aşıldığı zaman, esas soru cevaplandırılmamış kalacak: Eğer vatandaşlar bilime yön verecek katkılarda bulunacaksa, ne kadar ileri gidilir? Etik değerlerdeki sınır nedir? Dikkat ve tedbir, etik meselelere tekrar tekrar değer biçmek için gerekli yapının kurulumunda görev alır. İspat yükünü kaydırarak, bir teknolojinin faydaları ve riskleri hakkında sağlam kanıtların toplanmasına izin vermemek, haklı bir yaklaşım değildir.
Çev. Selen Özkan
İTÜ Moleküler Biyoloji ve Genetik Böl.
CRISPR İLE İLGİLİ TARTIŞMALAR İÇİN ASİLOMAR TİPİ* ÇÖZÜM MÜMKÜN MÜ? MERDİVENALTI UYGULAMALAR NE OLACAK?
7) Uluslararası nitelikteki araştırmalarda, germ hattı ve CRISPR mühendisliği etrafında dönen sorularda, katılan ülke sayısı, teknolojinin kolaylığı ve “merdivenaltı (garaj)” biyolojinin geleneksel merkezlerin dışında yükselişi göz önüne alındığında bugün, Asilomar tipi çözüme sahip olmamız mümkün mü?
Moreno: Asilomar biyoloji için, Woodstock’un gençlik kültürü için geldiği hale gelmiştir: Büyümüş ancak olayın kendisinin ne kadar pis olduğunu gizleyen bir mit.
Greely: Asilomar “çözüm” değildi, ama çözüm yolunda bir adımdı. Benzer bir adımın yararlı ve mümkün olduğunu düşünüyorum.
Corn: Ulusal ya da uluslararası bir topluluğun germ hattı mühendisliği hakkında kaygılarının arttığını düşünüyorum. Kayda değer endişeler varken, uygulama yönünde yaygın bir çaba kesinlikle olmaz. Merdivenaltı (garaj) biyolojisine gelince, benim düşüncem bunun heyecan verici bir gelişme olduğu; ancak insan germ hattı mühendisliğini gerçekten etkilemeyeceği yönünde. İnsanlar CRISPR’ı garajlarında kullanabilir; CRISPR garaj için yeterince kolay olsa bile, ilgili insan hücrelerini korumak ve işin satışını yapmak kolay değil.
Kim: Asilomar-tipi çözüme dair şüphelerim var. On yıllar öncesinde, rekombinant DNA teknolojisi ABD’deki laboratuvarlarda sınırlı sayıda uygulanıyordu. CRISPR genom düzenlemesiyse bugün dünya çapında yaygın olarak kullanılıyor. CRISPR, genom düzenlemesini demokratikleştirdi. Birçok gelişmiş ülkede insan yumurtası edinmek ve üzerinde oynama yapmak illegal olduğu için, insan germ hattı genom düzenlemesinin garajda uygulanması zor. Hayvanlar ve bitkiler üzerinde Cas9 aracılı gen düzenlemelerinden daha çok endişeliyim. Cas9 genini bulunduran bir organizma garajda üretilebilir ve çevreye salınabilir. Bu beklenmedik ekolojik sonuçları tetikleyebilir.
Lovell-Badge: Hinxton Group’un organizasyon komitesindeyim (Bkz. http://www.hinxtongroup.org). Bu yılın Eylül’ünde (2015), konu hakkında bir toplantı düzenliyoruz. Bu yöntemlerin uluslararası uzmanlarını ve bilim topluluğunun etik, sosyoloji gibi ilgili sektörlerini bir araya getiriyoruz. Uygulanabilecek birtakım önerilerin ortaya çıkacağını umuyorum.
Doudna, Carroll, Martin, Botchan: 1) Asilomar ilkelerinin, dünyadaki tüm rekombinant DNA araştırmalarını yöneteceği konusu net değil. Neyse ki bu yöntemin gerçek tehlikeleri az sayıda. 2) Germ hattı CRISPR mühendisliği için bir yönerge oluşturmak insanların büyük çoğunluğu üzerinde bir etkiye sahip olacaktır.
Bredenoord: Düzenleme hem uluslararası, hem de ulusal seviyede tasarlanmalı. Uluslararası düzenlemenin ve WHO (Dünya Sağlık Örgütü) gibi organizasyonların zorlayıcı kısmı, azametli yaptırımlarındaki güçlükler. Bu nedenle ulusal düzenlemeleri destekliyorum (politik ve sosyal kültürdeki değişimler nedeniyle de). Uluslararası profesyonel topluluklar sorumluluklarını üstlenmeli (Uluslararası Kök Hücre Araştırmaları Derneği gibi genetikle ilgili vb. dernekler ). Ayrıca dergi editörleri de kalite standartlarını belirleyerek önemli bir rol oynuyor. Araştırma etik kurulları ve gözetim de dünyanın her tarafında geliştirilmeli.
Bosley: Araştırmaların uluslararası yapısı ve teknolojinin kolaylığı göz önüne alındığında, bu konuda önderlik yapmanın 1975’den çok daha önemli olabileceğini düşünüyorum. Bence bilimsel topluluğun bütün farklı parçalara rağmen nasıl bağlanacağına ve bugüne nasıl etkin bir şekilde önderlik edeceğine dair önemli bir soru var. Bu konuyla uğraşan önderler, zaten köklü ve saygıdeğer akademik enstitülerden çıkmışlar ki, bu durum şaşırtıcı değil. Ama örneğin garaj (merdivenaltı) biyologları, bu liderliğin nasıl bir parçası olacak? Gerçek ve geniş yükümlülüğün buradaki anahtar olduğunu düşünüyorum. Asilomar-tipi olsun ya da başka bir araç olsun, önderlik ve diyaloğu sürdürmek önemli, tek konuşmayla ele alınabilir bir sorun değil.
Feng: Her ülkeyi bir araya getiremesek bile, mümkün ve önemli olduğunu düşünüyorum. Bu buluşmayı bazı ülkelerin yol göstermesiyle hemen şimdi yapmamız çok önemli. Gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerin bu yol gösterici grupta birlikte olması kritik olacaktır.
Pera: İnsan germ hattı düzenlemesinde Asilomar tipi bir çözüm bulmak kesinlikle mümkün. İnsanda germ hattı genetik düzenleme uygulamalarının garaj biyolojisi bağlamında yer bulmasını ise olası bulmuyorum. Teknoloji mevcut olduğu zaman insanın hemen klonlanacağı konusunda büyük endişe vardı; böyle olmadı. Çünkü ilk başta böyle bir müdahale, uygun tıbbi, bilimsel uzmanlık ve imkânlarla, büyük ekipler gerektiriyor. Daha da önemlisi, bilimsel topluluğun makul ve sorumlu bir şekilde davranması nedeniyle olmamıştır.
Isasi-Knoppers: Asilomar’ın yenilenen (daha kapsamlı) “erteleme” versiyonu için hazır mıyız? Ya da “yapılabilir” uluslararası bir antlaşma için? Yarışan gündemler ve çıkarlar göz önüne alındığında, anlaşma politikasına tutarlı bir yaklaşım nasıl olur? Belki bunu, kasıtlı olarak insan kalıtsal genomunda düzenlemeye yönelik herhangi bir araştırma ya da klinik aktivite üzerinde geçici bir yasağı kapsayan, aynı zamanda germ hattında olmayan düzenlemelere izin veren katmanlı bir yaklaşım olarak benimsemek mantıklı olacaktır. Germ hattı değiştirilmiş bir insan embriyosu ile gebeliğin başlatılması üzerine geçici (ya da kalıcı) bir yasak daha akla yatkın geliyor.
Venter: Asilomar-tipi bir konferans ya da eşdeğeri sadece daha iyi hissedilmesini sağlayacaktır. İnsan genomu, genotip-fenotip ilişkisi hakkında bildiklerimizi arttırarak ve böylece değişiklikler yapmanın sonuçlarına ulaşarak, daha akıllıca kararlar verebiliriz. Bu süreç gelene kadar, insan genom düzenlemesi rasgele insan deneyleri olarak düşünülmelidir. Kaçınılmazı, türümüzün yararına devam etmemizi sağlayacak bilgi ve bilgeliği toplamak için zaman kazanmak için olabildiği kadar uzun süre boyunca ötelemeliyiz.
Dipnot:
*Asilomar-tipi çözüm: Asilomar Konferansı’na atıf yapıyor. DNA aktarım (rekombinant DNA) teknolojisi ilk kez geliştirildiğinde, Kaliforniya’daki Pasifik Grove şehrinde, Asilomar Plajı’nda toplanan, dünyanın dört bir yanından biliminsanları ve toplumun değişik kesimlerinden insanlar, bu teknolojinin olası zararlarını ve kullanılıp kullanılmamasını tartışmıştı. Konferansın sonunda DNA aktarım teknolojisi kullanılırken alınacak güvenlik önlemlerine dair ortak bir bildiri yayımlanmıştı.
Çev. Doğa Gündem
İTÜ Moleküler Biyoloji ve Genetik Böl.
CRISPR’IN GÖRELİ KOLAYLIĞI, YAYGINLIĞI, YÜKSEK UYUMLULUĞU VE ÜRETKENLİĞİ YASAKLANMASINI YA DA ERTELENMESİNİ ETKİLER Mİ?
8) CRISPR teknolojisinin dünya çapında farklı laboratuvarlarda göreli olarak kolayca kullanılıyor olması gerçeği, bir yasaklama ya da ertelemenin etkinliğini etkiler mi? CRISPR’ın yüksek uyumluluğu ve üretkenliği, germ hattı gen terapisi ya da üretici klonlamaya göre yasaklanmasını daha mı zor kılıyor?
Greely: Elbette bir yasağı empoze etmeyi zorlaştırıyor. CRISPR ya da gelecekteki herhangi bir dengi, bugünkü gen terapisi yöntemlerinden ya da üretici klonlamadan çok daha etkili bir germ hattı gen terapisi yapmanın bir yolu olabilir.
Corn: Daha önce söylediğim gibi, sorumlu biliminsanlarının germ hattı düzenlemesiyle ilgili kayda değer ve yaygın kuşkulara saygı duyacağını düşünüyorum. CRISPR’ın sahip olduğu kullanım kolaylığının klinik kullanımını nasıl etkileyeceği hâlâ net değil. Garaj (merdivenaltı) uygulamaları olmamakla birlikte, somatik (örn. hematopoetik) düzenleme gibi uygulamalar için bile, donanımlı tıbbi merkezlerin çoğunluğunun (teknolojiye) erişiminin olduğu bir gelecek düşünülebilir.
Ji: CRISPR teknolojisinin tekrar edilmesi kolay olduğundan çok küçük laboratuvarlar bile bu çeşit deneyleri gerçekleştirebilir. Bu onu geleneksel gen terapisi veya üretici klonlamadan farklı kılar. Teknolojinin bu karakteristik özelliği, yasaklanması veya askıya alınmasını zorlaştırır.
Kim: CRISPR’in klonlama ya da germ hattı gen terapisinden yasal veya etik açıdan farklı olduğunu düşünmüyorum. Örneğin yeşil floresan proteini ile ifade edilen genetiği değiştirilmiş insanlar, sadece teknik olarak zor olduğu için değil, yasadışı ve ahlaken kabul edilemez olduğu için de klinikte yaratılmamıştır.
Zhou: CRISPR teknolojisi germ hattı düzenlenmesini daha ulaşılabilir hale getiriyor ve bu bir yasaklama ya da ertelemeyi belirli bir yere kadar etkileyebilir. Ancak bence temel riskler ve etik tartışmalar aynıdır ve hangi gen düzenleme teknolojisinin kullanıldığına bağımlı değildir.
Lovell-Badge: CRISPR teknolojisi germ hattı gen terapisinin bir biçimi olarak kullanılabilir; verimliliği ve göreli kullanma kolaylığı onu kontrol edilmesi zor yapabilir. Ama üretici klonlama değişiktir, çünkü hayvanlardan edinilen deneyimler, güvensiz olduğunu söyler: Denemelerin çoğunluğunda, gebelik süresince erken embriyolar başarısızlığa uğrar ya da doğum sonrası hayatta kalan hayvanlarda daha sonra sorunlar gelişir. Her halükârda insanlarda üretici klonlama yapmak için iyi bir sebep yoktur.
Doudna, Carroll, Martin, Botchan: 1) CRISPR düzenlemelerinin (gen üzerindeki) kesinliği, onu germ hattı gen terapisinin“geleneksel” yöntemlerinden farklı kılar. 2) CRISPR düzenlemeleri, somatik hücre çekirdek aktarımı yoluyla üretici klonlanmayla bağlantı halinde yapılabilir.
Bredenoord: Yeni bir teknik daha kolay uygulanabilir ve satın alınabilir oldukça, toplumsal etkiler daha hızlı ve yaygın olur. Bir yöntemin kullanılmasında insanlar için “teknik” kısıtlamalar daha az ise, kısmi bir uygulamanın savunulabilir ya da kabul edilebilir olup olmadığını belirlemek için etik standartlara başvurulmalıdır.
Perry: Cas9 teknolojisinin kullanımındaki kolaylık herhangi bir ertelemeyi etkisiz kılma konusundaki açık potansiyeliyle birleşince, alenen ne söylenirse söylensin, erteleme süresince avantaj sağlama adına sahne arkasında bir yarış olabilir. Bunu olası ve önlenemez buluyorum. Başka bir alternatif, işi sürdürmek ve paralelde bir açıklık, şeffaflık ve güven ortamını teşvik etmek olabilir. Gördüğüm kadarıyla, bugün genom düzenlemesinin iki somut örneği var. Birinde tanımlı bir genom pozisyonunda (TALENler, ZFNler ya da Cas9 ile) çift iplikli bir kopma yapılıyor ve NHEJ kes-yapıştır mekanizmasıyla onarılıyor. Bu, şimdiye kadar, tahmin edilemeyen, eklenmiş ya da silinmiş küçük mutasyonlara yol açtı. Özünde böyle bir tahmin edilemezlik öğesi olduğu için, insan germ hattında kullanılmasında uygulanabilirlik görmüyorum. Diğer taraftan gelecekte kontrol edilebilir olan, HDR yoluyla çift iplikli DNA kopması yöntemi olacak. Böylelikle kesin olarak tanımlanmış insan gen değişimiyle tanışılabilecek. NHEJ ve HDR yolları arasındaki farklar, bu tartışmanın önemli bir yönü. “Garaj biyolojisi”ne gelince, üretici klonlama bu konuda öğretici olabilir. Doğruluğu belgelenmiş ilk memeli klonlamasının ardından geçen 20 yıldan sonra hâlâ tehlikeyi beklemedeyiz ve çok az insan bunu her tür için gerçekleştirebilir.
Pera: Değiştirilmiş gamet ya da embriyoları insan üreme çevrimine başarıyla sokmak için tıbbi prosedürler yürütmek gerekli olacaktır ve bu bir ya da iki kişi tarafından izole olarak gerçekleştirilemez.
Çeviren: Osman Altun
Elektrik Mühendisi
CRISPR’IN, HÜCRE ÇEKİRDEĞİ YA DA MİTOKONDRİ AKTARIMI GİBİ TEDAVİLERDEN ETİK FARKLARI NELER?
9) İngiltere yakın zaman önce laboratuvarda başarıyla gerçekleştirilen mitokondri değiştirme tedavisini ve insan vücut hücresi çekirdeğinin, çekirdeği çıkartılmış olgunlaşmamış yumurta hücresine (oosit) taşınmasını onayladı. İki teknik de insan genomunda eşey ana hücrelerinin sperm ya da olgunlaşmış yumurta haline gelme sürecindeki (germ hattındaki) değişiklikleri içeriyor. CRISPR germ hattı mühendisiliğinin ortaya çıkardığı, diğerlerinden farklı etik zorluklar neler?
Naldini: Üremeye yönelik klonlama, benlik kavramının biricikliğini ortadan kaldırması ve üremeyi bireylerin istek ve amaçlarına göre şekillenen bir hedefe indirgemesiyle en yüksek seviyeden etik kaygıları kabartıyor. Gen düzenlemenin yakın vadede varacağı nokta burasıdır ve yasaklanmalıdır. Mitokondri değiştirme tedavisi, genetik kalıtımın çok küçük bir kısmıyla uğraşıyor; dolayısıyla kişinin kimliğiyle çok zayıf bir bağı var ve insanlara alışılmamış ya da yapay bir sonuç sunmuyor, bu nedenle etik olarak kabul edilmesi makul gözüküyor. Gen düzenleme, her ne kadar germ hattı aktarımının “ana” hattı ile uğraşıyor olsa da, insan gen havuzunu görülmemiş bir ölçüde değiştirme potansiyeli olmakla birlikte, yine de küçük bir kısmını hedefliyor. Daha önce tartışıldığı gibi, germ hattı düzenleme mümkün ve güvenli hale geldikten sonra, genlerin kalıtımında mutasyonların doğal hallerine düzeltilmesinde kullanıldığı sürece, etik olarak daha kabul edilir olabilir. Somatik (vücuda ait) hücre çekirdeklerin oositlere aktarımıysa, somatik doku değişimi yapmak üzere embriyonik kök hücre üretiminde kullanılmasıyla, çoğu kültürel ve dinsel çevre için daha kabul edilebilir olacaktır.
Greely: CRISPR, mitokondri değişiminden kayda değer ölçüde farklı; çünkü a) CRISPR’ın çok daha yüksek ve öngörülemez güvenlik riskleri var gibi gözüküyor ve b) Kalıtılan DNA’nın herhangi belli bir kısmının değiştirilebiliyor olması, sadece mitokondriyal DNA ile kıyaslandığında, emniyet ve sosyal etki bakımından çok daha ciddi duruyor. Somatik hücre çekirdeği transferi -“Dolly” klonlama tekniği- büyük güvenlik sorunlarını sürdürüyor ve gerekli, hatta çabaya değer bir vakanın ortaya çıkıp çıkmayacağı da belirsiz.
Corn: Mitokondiri değişimi çok heyecan verici! Bana göre aradaki fark, CRISPR mühendisliğinin var olan bir sistemi taşımak yerine, tasarlanmış, indirgemeci değişiklikler yapmamıza izin vermesi. Bu heyecan verici bir fırsat, ancak bu değişiklikleri, tüm çıktılarının bilgisiyle birlikte yapacak kadar insan genetiğini anlayabiliyor muyuz?
Cohen: Hücre çekirdeği ya da mitokondri nakli çok daha zahmetli ve daha pahalı; incelikli ekipmanlar gerektiriyor. Aynı zamanda uygulamaların potansiyel ölçeği CRISPR’la aynı değil. CRISPR genomda çok daha büyük ölçüde değişimler, çok daha geniş ulaşılabilirlik ve pratiklik potansiyeli barındırdığı için etik zorlukları artıyor.
Ji: CRISPR mühendisliği mitokondri değişimine göre fazladan etik zorluklara sahip. Bunlardan birisi, eğer genomumuzu değiştirmemiz gerekiyorsa öncelikle bütün genlerimizin işlevlerini gerçekten bilmeliyiz; elbette “çöp DNA” tamamen çöp değil.
Zhou: CRISPR ya da diğer germ hattı mühendislikleri mitokondri değiştirme tedavisine göre çok daha büyük zorluklarla yüz yüze: Çünkü mitokondriyal DNA, genomik DNA’ya göre çok daha az genetik bilgi taşıyor. Diğer yandan etik zorluklar aynı. Gelecek nesillerin genetiğinin biyomedikal yaklaşımlarla değişmesine izin verecek miyiz? Tedaviye yönelik insan klonlaması doğrudan germ hattı değişiklikleri içermiyor. Üreme amaçlı insan klonlama konusunda ise, tüm dünyadaki bilimsel camia ve hükümetlerin bir akıl birliğine vardığını düşünüyorum: Tamamen yasaklanmalı.
Doudna, Carroll, Martin, Botchan: 1) Mitokondrilerde az sayıda gen var ve bunların organele özgü işlevlerini iyi tanımlamış durumdayız, sonuç olarak işlerin yanlış gitmesi düşük olasılık. 2) Nükleaz temelli olmayan mühendisliğe girişiliyor, dolayısıyla hedef dışı mutojenezler (mutasyona yol açmalar) olmayacaktır. 3) Bununla birlikte mitokonri nakli kalıcıdır ve yukarıda değinilen verili bir arkaplanda, belli allellerde beklenmedik etkiler konusu benzerdir. 4) Aynı zamanda çekirdek genomundan farklı olarak, tek ebeveynli olarak kalıtıldığı sürece, nakledilmiş mitokondrilerin zararlı etkilerinin eşeyli üreme tarafından giderilemeyeceği de doğrudur.
Bosley: Bu teknikler germ hattı değişikliklerini de kapsıyor, ancak birtakım sebeplerden sonuçları CRISPR/Cas9 teknolojisinden daha sıkıntılı. Mitokondriyi değiştirmeye çok sınırlı sayıda gen dahil oluyor, bu teknik mitokondriyal olanlardan daha fazla gene ulaşamıyor ve bu genlerdeki mutasyonlardan dolayı ortaya çıkan hastalıklar oldukça şiddetli olabiliyor. Hastalara sağlanacak potansiyel faydalar ile kapsamlı sonuçlar arasındaki denge hesaplanabilir, anlaşılabilir ve bu dengenin kabul edilebilir olup olmadığını konusunda objektif bir yargıda bulunulabilir. Birleşik Krallık bu yargıya onların onayıyla vardı.
CRISPR ve germ hattı mühendisliği hakkındaki güncel soru ise çok daha karmaşık, ne sonuçların genişliğini ne de risklerini yeterince iyi anlayabilmiş durumdayız. Teknolojinin ilerlemesi bu sorularla yüzleşmemiz gerektiğini söylüyor, ancak bu hemen yapılabilecek bir şey değil.
Zhang: Esas fark mitokondri naklinin hücrelerde yapay/doğal olmayan herhangi bir değişiklik girişiminin olmaması. Mitokondrilerin sağlam ve doğal döllenme yoluyla alınacak mitokondrilerden farklı olması gerekmiyor. Ancak, germ hattı genom düzenlemesi yapay olan bir şey getiriyor.
Feng: Birleşik Krallık’taki onaylarda esas farklılık, bu tekniklerin gen havuzunu değiştirmiyor oluşu. İnsan genomunu değiştiriyorlar, insan ırkınınkini değil.
Perry: Mitokondri değişimi ve hücre çekirdeği nakli Cas9 aracılığıyla germ hattı mühendisliğinden ilkece çok farklı. Konuyu başka yöne çekmek için tartışmaya dahil ediliyorlar gibi duruyor. Cas9’daki yeni gelişmeler, Birleşik Krallık’taki yasanın zamanlamasıyla çakışmamış olsaydı, bunu düşünüyor olmayacaktık. Germ hattı mühendisliğini bunlar eklenmiş olarak tartışmak tehlikeli. Neden? İlk olarak mitokondri değişimi DNA dizisini değiştirmiyor, mitokondriyal ve çekirdek genomunu yeni bir kombinasyon oluşturacak şekilde karıştırıyor. Ve yeni de değil, benzer şeyler 15 yıldır yapılıyor. Somatik hücre çekirdeği transferi de genomik dizilimi değiştirmiyor; aksine mayoz bölünmenin doğal olarak ürettiği önceden var olan çekirdek genomunu koruyor.
Lanphier: Tedaviye yönelik bu uygulama süreçlerinin ikisi de, belirli genlerin hedeflenerek değiştirilmesi yerine, var olan genetik materyalin bütününü “her şey dahil paket halinde” aktarılmasını içeriyor. Bu teknolojilerin öjenik veya “seçilimsel” amaçlarla kullanılıp kullanılmayacağı konusu ise henüz belirsiz.
Çev. Umut Can Yıldız
BÜ Moleküler Biyoloji ve Genetik Böl.., Bilimin Sesi
ULUSAL YA DA ULUSLARARASI GÖZETİM MÜMKÜN VE GEREKLİ Mİ?
10) Uluslararası gözetim mümkün ve gerekli mi ya da ulusal gözetim yeterli olacak mı? Bu araştırmaları denetlemesi için, doğrudan düzenleyici ya da devlet kurumu olarak neleri düşünüyorsunuz?
Moreno: Bilimsel açıdan gelişmiş ülkeler gen düzenlemelerini kontrol etmede çeşitli yöntemlere sahip; bu yöntemler diğer ülkeler tarafından kolaylıkla kullanılabilir. Ne yazık ki bu yönde çalışma yapan uluslararası bir kurum yok. Eğer birileri bu çalışmaları yaparken etik sınırları çiğnerse, uygulanabilecek birkaç yaptırım var. Normal şartlarda böyle bir durumda araştırmanın ödeneği kesilir, fakat CRISPR gibi sistemler oldukça ucuza yapılabiliyor. Eşey hücrelerinin düzenlenmesi dışında, biyolojik silahlar konusunda da kötü niyetli uygulamalar olabilir. Bunun gibi endişelerin önümüzdeki Kasım’da (2015) yapılacak Biyolojik ve Toksik Silahlar Kongresi’nde masaya yatırılması gerekir. Ayrıca germ hattı düzenlemeleri konusunda da uluslararası bir forum düzenlenip fikir alışverişi yapılabilir. UNESCO’nun Uluslararası Biyoetik Komisyonu bu foruma en uygun ortam niteliğinde.
Greely: Bu işin temelinde organize olmak yatmakta, fakat uluslararası bir komitenin bu konuda öncü olacağını sanmıyorum. Bence yapılacak şey, büyük ölçüde ulusal seviyede kalacaktır. Avrupa Birliği’nde ise bölgesel bir çözüm ortaya çıkabilir.
Charpentier: Günümüz global dünyasında, izole bir şekilde işleyen herhangi bir ulusal girişim kısa bir süre içinde başarısız olacaktır.
Ji: Bu araştırmaların düzgün işleyip işlemediğinin gözetimi için özel devlet dairelerine ihtiyaç var.
Kim: Uluslararası bir gözetim sistemini oturtmak hiç de kolay olmayacaktır. Belki bir uluslararası organizasyon üye ülkelere fikir verebilir ve bu fikirler ışığında her ülke deneylerin nasıl düzenleneceğine, kimler tarafından gözetileceğine karar verebilir.
Zhou: Uluslararası tüzük yerel otoritelere gözetim için kabaca bir yol haritası çizebilir. Yerel otoriteler de bu tüzüğün ışığında kendi ülkelerinin dinamiklerine uygun yaratıcı çözümler üretebilir. Akademik birimlerin karşılaşacağı engeller neredeyse aynı olacaktır. Farklı sorunlar ise toplum yapısı, dinler ve ekonomi gibi değişkenlerden ortaya çıkacaktır.
Doudna, Carroll, Martin, Botchan: 1) Rekombinant DNA Danışma Komitesi (RAC) dağılmadı. Bu yıl Haziran, Eylül ve Aralık aylarında toplantıları olacak. 2) RAC artık gen terapi için öne sürülen bütün yöntemleri inceliyor. Bunlara tasarımcı nükleazlar da dahil. (Bildiğimiz kadarıyla inceleme için hiçbir CRISPR protokolü gönderilmedi.) 3) Genler ve nükleazlar ilaç kategorisine girdiği için bu yöntemler Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından da inceleniyor. 4) ABD içinde düzenleyici bir inceleme sistemi olmalı. Üzerinde tartışılıp anlaşılmış uluslararası standartların olması da iyi olabilir.
Zhang: Bunun gibi konular kolayca çözülebilir konular değil. O yüzden elimizden geldiğince çok insanı bu durumu ve sonuçlarını görebilecek şekilde eğitmeliyiz. Bu yolda en iyi yöntem ise bilimsel, teknik, etik ve politika alanlarında önder insanları bir araya getirmek olacaktır.
Perry: Bu bir güven meselesi ve böyle büyük bir güvenin temelleri olduğu konusunda şüpheliyim. Deneyleri, yasaları, yapılacakları, yani kısaca her şeyi özetleyen uluslararası bir bildiri olması işleri çok kolaylaştıracaktır. Böyle bir bildiri sayesinde potansiyel dezenformasyonların önüne de geçebilir ve toplumun başta güvenlik olmak üzere endişelerini en aza indirebiliriz.
Pera: Yasallaşma öncesi tartışma fazında, bilimsel ve tıbbi çevrelerden insanlar yanında yasa ve etik uzmanları, hasta yardım grupları ve sıradan insanlar da bulunmalı.
Lanphier: Uluslararası gözetim yeteri kadar etkili olmayabilir ya da kolayca uygulanamayabilir. Eşey hücresi genetik mühendisliği tekniklerininin tedavi amacıyla kullanılması konusunda ABD içinde söz sahibi kurum FDA’ya bağlı Biyolojik Değerlendirme ve Araştırma Merkezi (CBER) olmalı. Ek bir gözetim yolu olarak da prosedürü uygulayacak olan hastanelerdeki kurumsal inceleme kurulları kullanılabilir.
Çev. Nazif Taşbaş
İTÜ Moleküler Biyoloji ve Genetik Böl.
Mini sözlük
Alel: Her biri, bir karakterin farklı şekilde belirmesine sebep olan, tek bir gen yerleşim yerinin, iki veya daha fazla sayıda olabilen alternatif şekilleri.
Gamet: Eşeyli üreme yoluyla çoğalan organizmalarda, döllenme evresinde bir başka hücreyle kaynaşan hücre.
Genotip: Organizmanın genetik yapısına verilen ad; genetik bileşim.
Germ hattı: Eşey ana hücrelerinin sperm ya da olgunlaşmış yumurta haline gelme süreci.
HDR: Homolog yönlendirilmiş tamir yöntemi.
Homolog kromozom: Biri anneden, diğeri babadan gelen aynı gen çiftine sahip kromozomlar.
Homozigot: 1) Homolog kromozomların karşılıklı lokuslarında belirli bir karakter ya da bütün karakterler için aynı allel çiftin bulunması. 2) Baskın (dominant) genler, bireyin fenotipinde kendi varlığını her zaman gösterirken; çekinik (resesif) genler, bireyin fenotipinde kendi varlığını sadece homozigotken gösterir.
İndel: Genetik koddaki eklenmiş ya da silinmiş mutasyon.
İn vitro: Canlı dışındaki deney ortamı.
Kimera: Genetik olarak farklı hücrelerin, aynı vücutta bulunmaları durumu.
Kimerizm (mozayikizm): Bir organizmanın farklı genomlara sahip hücrelerden gelişmesi. Aynı dokuya ait hücrelerin birbirinden farklı kromozom dizisi gösterişi.
Modifikasyon: Canlılarda çevrenin etkisiyle meydana gelen ve kalıtsal olmayan özellikler.
Mozayikizm: Bkz. Kimerizm.
NHEJ: Homolog olmayan rekombinasyon.
Otozomal: Otozomlar, eşey kromozomu olmayan kromozom grubu. X ve Y kromozomları otozomal kromozomlardan değildir.
Rekombinant: Rekombinasyonla oluşmuş yeni hücreler, DNA ya da klon.
Rekombinasyon: Bir kromozomdaki nükleik asit dizisinin lineer düzenlenmesinin bölünme ve tekrar birleşmeyle değiştirildiği herhangi bir enzimatik olay.
Somatik hücre: Çokhücreli bir organizmada, üremeyle ilgili olan gamet, germ hücresi, gametosit veya farklılaşmamış kök hücre dışındaki diğer tüm hücreler.
Transfeksiyon: Bir genin plazmit aracılığıyla başka bir hücrenin çekirdeğine taşınıp DNA’sına yerleştirilmesi.
Zigot: Biri anneden (oosit), biri babadan (sperm) gelen iki eşey hücresinin birleşmesi (fertilizasyon) sonucu oluşan diploit hücre. Zigot, gelişiminin devamında bölünerek canlıyı oluşturur.
