Vayu Maini Redekal isimli bilim insanı; mikroorganizmalar üzerinde çalışma yapmaya ve onların yapılarını çözmeye başladığında elde ettiği ilk ürün, hiç fena olmayan ekşi mayalı bir ekmekti. Ancak Maini Redekal bu çalışmalara başladığı sırada; patlamış mısır, salata sosu ve turşu yapmak ve soğan karamelize etmek için mutfağa giden birçok insan, tüm bu işlemlerin ardındaki kimyasal reaksiyonları fark etmiyor ve bu reaksiyonları dikkate almıyordu.
Sindirime dair asıl önemli olan nokta, tabaklarımızdakiler bittikten sonra başlıyor. Bir dilim ekşi mayalı ekmek; bizim sindirim sistemimizden geçerken, sayıları trilyonları bulan ve bağırsaklarımızda yaşayan mikroorganizmaların yardımıyla sindiriliyor. Bağırsaklar tarafından emilim yoluyla besin maddeleri vücuda alınıyor. Çünkü insan vücudu, belirli maddeleri sindiremiyor. Örneğin insan vücudu için önemli olan lifler… Mikroorganizmalar, hiçbir insanın yapamadığı kimyagerliği yapmak için sahne alıyor!
Profesör Emily Balskus’un laboratuvarından mezun olan ve Science dergisinde bu laboratuardaki yeni araştırmaların ilk yazarlığını yapan Maini Redekal, “Ancak belirtmek gerekir ki, bu mikroorganizmalar aynı zamanda zararlı da olabilir” açıklamalarında bulunuyor. Redekal; bağırsaklarda yaşayan mikroorganizmaların da bizim kullandığımız ilaçları tüketebildiğini ve bu durumun da sıklıkla zararlı etkilere neden olduğunu ifade ederek, “Belki de tükettiğimiz ilaç, vücuttaki hedef bölgesine hiç ulaşamayacak. Belki bir anda toksik ya da daha az yararlı bir hale dönüşecek” dedi.
Balskus, Maini Redekal ve çalışma arkadaşları, bir mikrobiyomun ilacın kararlı bir biçimde vücut içerisinde ilerleyeceği yolu nasıl engelleyebildiğine dair ilk somut örnekleri tasvir ettiler. Araştırmacılar, Parkinson hastalığı için birincil tedavi olan Levodopa’ya (L-DOPA) odaklanarak, hangi bakterilerin ilacın etkisini düşürmede etkili olduğunu ve mikroorganizmaların müdahalesinin nasıl durdurulabileceğini keşfettiler.
Parkinson hastalığında L-DOPA kullanımı
Araştırmacılar, bu keşif sırasında Parkinson hastalığına odaklandılar. Parkinson hastalığı Dopamin kimyasalını üreten ve beyinde bulunan sinir hücrelerine saldırıyor, Dopamin üretemeyen vücutta; titremeler, kas sertliği, denge ve koordinasyon sorunları görülüyor. Dopamin’in etken maddesini içeren L-DOPA, Dopamin’in öncülü olarak dışarıdan alınan bir ilaç ve Parkinson’un hastalık seyrinin normale dönmesi için kullanılıyor. Dopamin kimyasalının öncül maddelerini taşıyan L-DOPA’nın vücuda alınması ve beyne ulaşması ile birlikte bu madde işlenerek Dopamin’e dönüştürülüyor. Dolayısıyla L-DOPA, Parkinson’a bağlı sorunların giderilmesi için beyne öncül maddelerin ulaşmasını sağlıyor. Fakat bu ilacın alınmasının ardından, ilaç içerisindeki etken maddelerin sadece yüzde 1 ila yüzde 5 arasında değişen oranlarda beyne iletimi gerçekleşiyor.
Bu oran ve ilacın etkisi hastadan hastaya büyük oranda değişiklik gösteriyor. L-DOPA’nın 1960’ların sonunda piyasaya sunulmasından beri araştırmacılar, vücuttaki enzimlerin L-DOPA’yı bağırsaklarda sindirerek ilacın beyne ulaşmasını engelleyebileceğinin farkındaydılar. Bunun için ilaç endüstrisi istenmeyen L-DOPA metabolizmasını bloke etmek için “Karbidopa” adında yeni bir ilaç piyasaya sürdü. Bu iki ilaç birlikte alındığında tedavi işe yarıyormuş gibi görünüyordu.
Manini Redekal, “Açıklayamadığımız çok sayıda metabolik olay var ve insanlar arasında değişkenlik gösteriyor. Bu değişkenlik esas problem. İlaç bazı hastalar için daha az etkili olmakla kalmıyor, aynı zamanda L-DOPA beyin dışında Dopamin’e dönüştüğünde bu madde bağırsaklarda ciddi sıkıntılara ve kalp ritim bozukluğu gibi yan etkilere neden olabiliyor. İlacın daha azı beyine ulaştığında çoğu zaman hastalara bu hastalığın semptomlarını ortadan kaldırmak için ilacın daha fazlası veriliyor ve bu durum da görülen yan etkileri daha kötü hale getirebiliyor.
Manini Redekal ve ekibi, L-DOPA’nın etkisinin azalarak beyne ulaşmasında mikroorganizmaların etkisi olabileceğinden şüpheleniyorlardı. L-DOPA ile birlikte alınan antibiyotiklerin, L-DOPA’nın etkisini arttığını gösteren araştırmalar ile birlikte bilim insanları, bakterilerin bu konuda temel suçlu olabileceğini tahmin ediyorlardı. Ancak henüz hiçbir bilim insanı, bakteri türlerinin “suçlu tutulabilir” durumda olduklarını ve ilaçların bu mikroorganizmalar tarafından neden ve nasıl tüketildiklerini keşfedemedi.
Profesör Balskus’un ekibi, bu konuya ilişkin bir çalışma başlattılar ve L-DOPA’dan Dopamin’e giden olağandışı kimyasal süreç onların ilk ipuçlarıydı. Bu yolağa göz atacak olursak; az sayıda bakteriyel enzimin bu dönüşümü gerçekleştirebildiğini görebiliriz. Fakat bu enzimlerin çoğu L-DOPA’ya oldukça benzer bir amino asit olan Tirosin’i bağlamayı tercih edebiliyor. Sütte ve turşuda bulunan bir mikroorganizma, hem Tirosin’i hem de L-DOPA’yı kabul edebiliyor.
İnsan Mikrobiyom Projesi’ni referans alan Manini Redekal ve ekibi, bağırsakta yaşayan hangi mikroorganizmanın bu türden enzimleri üretecek genom yapısına sahip oldukları üzerine araştırma yaptılar ve bu bakteriler arasından kriterlerine uyan bir bakteriyi fark ettiler. Enterococcus faecalis isimli bakteri, her bir denemede sağlanan bütün L-DOPA maddesini tüketti. Bu çalışma ile birlikte; araştırmacılardan oluşan ekip, E. faecalis ve bu bakteri tarafından üretilen enzimin L-DOPA metabolizmasına bağlandığını kanıtlayan ilk güçlü delili sunmuş oldu.
Ancak bu duruma rağmen, bağırsaklarda bulunan bir enzim, L-DOPA’yı Dopamin’e dönüştürebiliyor. Aslında bu durum Karbidopa isimli ilaç tarafından durdurulması gereken bir reaksiyonken, durdurulamıyordu. Çalışma ekibinin merak ettiği temel noktalardan biri olan Karbidopa’nın neden etki etmediği ve bu ilacın neden E.faecalis tarafından üretilen enzime ulaşamadığıydı.
‘Keşfedilen molekül, sadece elzem olmayan bir enzimi hedef alıyor’
İnsan vücudunda ve bakterilerde üretilen bazı enzimler aynı kimyasal reaksiyonu gerçekleştiriyor olmasına rağmen, bakteriyel kaynaklı olan enzim biraz daha farklı bir çalışma prensibine sahip. Maini Redekal, Karbidopa’nın mikroorganizmaları yok edemediğinden veya hücreler arasındaki yapısal farklılığın, Karbidopa’nın bakteriyel enzimle etkileşime girmesini engellediğinden şüpheleniyordu. Eğer bu şüphe doğruysa, benzer mikroorganizmalara ve hatta daha kompleks organizmalara karşı Karbidopa’nın etkisiz kaldığı kanıtlanabilirdi.
Ancak bu durumun temel sebebi, problem oluşturacak önemde olmayabilir. Balskus ve ekibi, bakteriyel enzimin etkisini yavaşlatıcı bir molekül buldular. Konuya ilişkin açıklama yapan Maini Redekal, “Keşfedilen molekül, istenmeyen bakteriyel metabolizmanın çalışmasını bakteriyi öldürmeden engelliyor ve sadece elzem olmayan bir enzimi hedef alıyor” dedi. Keşfedilen molekül ve bu moleküle benzer yapıda bulunan bileşiklerin, Parkinson hastalığına karşı L-DOPA tedavisinin daha etkin bir biçimde sürdürülmesi için yeni ilaçların geliştirilmesinde ön açıcı olacağı düşünülmekte.
Bu çalışmayı yürüten ekip, bu bileşiğin bulunması ile sınırlı kalabilirdi ancak bunun yerine L-DOPA’nın mikrobiyal metabolizmasında ikinci bir basamağı daha keşfetmek için biraz daha ileri düzeyde çalışmalar yapmayı tercih ettiler. E. faecalis; bu ilacın Dopamin’e dönüşümünü sağladıktan sonra, başka bir organizma da Dopamin’i Meta-Tiramin kimyasal maddesine dönüştürüyor.
Henüz keşfedilmemiş olan bu ikinci organizmayı bulmak için çalışma yapan Maini Redekal, üzerinde çalışma yürüttüğü ekmek hamurundan bir dışkı örneğine geçiş yaptı ve çeşitli mikroorganizmaların bulunduğu topluluğu, bir tür Darwin oyunu ile sınadı. Hangi mikroorganizmanın gelişeceğini veya gelişim göstermeyeceğini anlamak için mikroorganizmaların hepsine Dopamin verildi.
Bu oyunun kazananı Eggerthella lenta isimli bir mikroorganizma oldu. Bu bakterilerin, Dopamin tüketip Meta-Tiramin’i yan ürün olarak ürettikleri fark edildi. Bunun gibi bir reaksiyonun kimya alanı içerisinde bulunan araştırmacılar için bile zorlayıcı olduğunu belirten Maini Redekal, “Bu çalışmayı masaüstünde yapmanın hiçbir koşulu yoktu ve bundan önceki süreçte bu işlemi tam olarak yaptığı bilinen hiçbir enzim yoktu” dedi.
Meta-Tiramin’in etkisi üzerinde yapılan çalışmaların sürmesi gerektiğinin; bu yan ürünün Parkinson hastaları için sorun oluşturan ve ilacın yan etkisi olarak gözlenen semptomların oluşumunda payı olabileceğinin altını çizen Redekal, E. lenta’nın kendine has kimyasının daha çok soruya kapı araladığını söylüyor ve ekliyor: Neden bu bakteri genelde beyinle ilişkilendirilen Dopamin’i kullanmak için adapte oldu? Bağırsaklarda yaşayan mikroorganizmalar başka neler yapıyor? Bu bakterilerin kimyası sağlığımızı etkiliyor mu? Bütün bu sorular, bağırsak mikroorganizmalarının L-DOPA alan Parkinson hastalarında yan etkilerde ve efektiflikte görülen dramatik değişimlerde payı olabileceğini gösteriyor.
Fakat bu mikrobiyal müdahale, L-DOPA ve Parkinson hastalığıyla sınırlı olmayabilir. Bu araştırma, bağırsaklarımızda kimlerin olduğunu ve neler yapabildiklerini anlamak konusunda bize öncülük edebilecek nitelikte.
Kaynak: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/06/190613143629.htm
