Evrimin 3 milyar yılı aşkın sürede hiç üretmediği bir proteini tasarlamak üzere olan Seattle’daki Washington Üniversitesi’nden (UW) hesaplamalı kimyager David Juergens, “Tamam. Başlıyoruz.” diyor.
Juergens bir video görüşmesinde, geliştirilmesine yardımcı olduğu, RFdiffusion adlı bir yapay zeka (AI) aracının bulut tabanlı bir sürümünü tanıttı. Bu ve bunun gibi sinir ağları,
özel proteinlerin yaratılmasını -yakın zamana kadar oldukça teknik ve çoğu zaman başarısız bir arayış olan- ana akım bilime taşımaya yardımcı oluyor.
Bu proteinler, aşılar, tedaviler ve biyomalzemeler için önemli bir kaynak olabilir. Somerville, Massachusetts’teki bir biyoteknoloji şirketi olan ve protein tasarımını ilaç geliştirmeye kullanan Generate Biomedicines’in kurucu ortağı ve baş teknik sorumlusu Gevorg Grigoryan, “Bu, tam anlamıyla bir dönüm noktasıydı.” diyor.
Bu araçlar, bu yıl Papa Francis’in tasarım beyaz şişme mont giydiği viral bir resmi üretmek için ünlü bir şekilde kullanılan Midjourney yazılımı gibi, gerçekçi görüntüler sentezleyen AI yazılımlarından esinlenmiştir. Araştırmacılar, tasarımcıların belirlediği kriterlere göre gerçekçi protein şekilleri üretebilen bir kavramsal yaklaşım geliştirdiklerini bulmuşlardır. Bu, örneğin, başka bir biyomoleküle sıkıca bağlanması gereken yeni proteinleri hızlı bir şekilde tasarlamak için kullanılabileceği anlamına gelmektedir. Ve ilk deneylerde, araştırmacılar bu proteinleri ürettiklerinde, yazılımın önerdiği gibi işlev
gören yararlı bir oran elde ettiklerini göstermişlerdir.
Araştırmacılar, bu araçların geçtiğimiz yıl protein tasarımı sürecini devrim niteliğinde değiştirdiğini söylüyorlar. New York’taki Columbia Üniversitesi’nde hesaplamalı biyolog olan ve protein tasarımı için böyle bir araç geliştiren Mohammed AlQuraishi, “Bu, yeteneklerde bir patlamadır.” diyor. “Artık istenen özelliklere sahip tasarımlar yaratabilirsiniz.”
UW’de hesaplamalı biyofizikçi olan ve Juergens’i de içeren grubu RFdiffusion’ı geliştiren David Baker, “Bir problem için özelleştirilmiş bir protein yapısı inşa ediyorsunuz” diyor.
Ekip yazılımı Mart 2023’te yayınladı ve sinir ağını açıklayan bir makale bu hafta Nature dergisinde yayınlandı. (2022’nin sonlarında, AlQuraishi’nin ve Grigoryan’ın da dahil olduğu diğer birkaç ekibin benzer sinir ağları rapor ettiği aynı zamanda bir ön baskı sürümü yayınlandı).
Grigoryan, protein tasarımcılarının artık ilk kez yeni bir endüstrinin yaratılabileceği türden tekrarlanabilir ve sağlam araçlara sahip olduğunu ekliyor. “Bundan sonraki zorluk, bununla ne yapacağınız?”
Büyük Tasarımlar
Juergens, istediği protein için birkaç özelliği çevrimiçi vergi hesaplayıcısına benzeyen bir web formuna giriyor. Bu protein 100 amino asit uzunluğunda olmalı ve homodimer adı verilen simetrik iki proteinli bir kompleks oluşturmalıdır. Birçok hücre reseptörü bu
konfigürasyonu benimser ve yeni bir homodimer sentetik bir hücre sinyal molekülü olabilir, diyor RFdiffusion’ı birlikte geliştiren ve aynı zamanda video görüşmesinde bulunan UW hesaplamalı biyokimyacı Joe Watson. Ancak bu tasarımın gerçekçi bir proteine benzemek dışında bir şey yapması amaçlanmıyor.
Araştırmacılar, yeni proteinler yapabilmek için çok uzun süredir çabalıyorlar. İlk olarak, mevcut proteinlerden faydalı bölümleri birleştirmeyi denediler, mesela bir enzimin içinde bir kimyasal tepkimeyi hızlandıran bir bölge gibi. Bu yöntem, proteinlerin katlanma ve işleyiş şeklini bilmeyi, sezgiyi ve çok fazla deneme yanılma yapmayı gerektiriyordu.
Bilim insanları umdukları gibi işleyen bir tasarım elde etmek için binlerce tasarıma bakmak zorunda kalıyorlardı.
Baker, Londra merkezli bir AI firması olan DeepMind (şimdi Google DeepMind) tarafından geliştirilen ve amino asit dizilerinden protein yapılarını doğru bir şekilde tahmin edebilen AlphaFold ve diğer AI temelli modellerin bir aydınlanma anı olduğunu söylüyor. Tasarımcılar, bu sinir ağlarının, var olan protein dizileri ve yapıları ile öğrenmiş olduklarını, yeni proteinler yapmak için de kullanabileceklerini keşfettiler.
Baker’ın ekibi ve bu alanda çalışanlar, son zamanlarda birçok AI temelli protein tasarım aracı yaptılar. Bu araçların kullandığı yöntemlerden biri, halüsinasyon diye isimlendiriliyor, rastgele seçilmiş amino asitlerden oluşan bir dizi yapıyor ve sonra bunu AlphaFold veya RoseTTAFold gibi bir araçla iyileştiriyor, böylece sinir ağının belirli bir yapıya katlanabileceğini düşündüğü bir şeye dönüşüyor. Başka bir yöntem, inpainting diye isimlendiriliyor, proteinin belli bir bölümünü seçiyor ve RoseTTAFold ile proteinin kalan kısmını bu bölüme uygun şekilde tamamlıyor.
Bu araçlar çok iyi çalışmıyor. Deneylerde, halüsinasyon yöntemleriyle üretilen proteinlerin, laboratuvarda gerçek proteinlere dönüşmediklerini ve bir deney tüpünün dibine çöktüklerini görüyoruz. Halüsinasyon yöntemleri sadece küçük proteinler yapabiliyor. Inpainting de proteinin belli bir bölümünü verince proteinin tamamını yapamıyor. Bu yöntem teoride bir protein yapısı bulsa bile, başarılı olmak için farklı çözümler sunamıyor.
Bu noktada RFdiffusion ve son aylarda geliştirilen benzer protein tasarım AI’ları etkili oluyor. Bunlar, Stable Diffusion, DALL-E ve Midjourney gibi gerçekçi görüntüler sentezleyen sinir ağlarının temel aldığı ilkelerle uyumlu çalışıyor. Bu ‘difüzyon’ ağları, görüntüler veya protein yapıları gibi veriler ile eğitiliyor, bu verileri kademeli olarak daha gürültülü hale getirerek başlangıçtaki görüntü veya yapıdan farklılaştırıyor. Ağ daha sonra verileri ‘gürültüden ayıklama’ işlevini işlemi ters yönde uygulayarak öğreniyor.
RFdiffusion gibi ağlar, Protein Veri Bankası (PDB) adlı bir veri tabanında bulunan on binlerce gerçek protein yapısı ile öğrenir. Ağ yeni bir protein yapmak istediğinde, rastgele amino asitler oluşmuş tamamen bulanık bir gürültüden başlar. “Bu gürültüyü yapan proteinin ne olduğunu bulmaya çalışıyorsun.” diye anlatıyor Watson. Gürültüden ayıklama işlemlerinden sonra, gerçek – ama yeni – bir proteine benzer bir şey elde eder.
Baker’ın ekibi RFdiffusion’u proteinin uzunluğu dışında başka bir parametre belirtmeden test ettiğinde, ağ çeşitli, gerçekçi görünen proteinler sentezledi, bunlar PDB’de eğitildiği hiçbir konformasyona benzemiyordu.
Ancak araştırmacılar, koşullandırma adı verilen bir süreç olan denoising işlemi sırasında programı belirli tasarım kısıtlamalarına göre protein üretmeye yönlendirebiliyorlar.
Örneğin, Baker’ın ekibi RFdiffusion’u belirli bir katlanma konformasyonunu içeren veya başka bir molekülün yüzeyine adapte olabilen proteinler sentezleyecek şekilde kısıtladı (bu etkileşim bağlanma sürecini temel alır). Grigoryan’ın ekibi ise Chroma adlı bir difüzyon ağı geliştirdi ve bunu İngilizce’de kullanılan 26 büyük harfin ve Arap rakamlarının geometrilerine benzeyen proteinler sentezleyecek şekilde kısıtladı.
