Üreticilerinin reklamını yapmayı bırakacak kadar “çok satan” bir ürün bulmak nadirdir. Ancak Mayıs ayında zayıflama ilacı Wegovy’nin başına bu geldi. Reçeteyle satılan ilaçların reklamının yapılabildiği Amerika Birleşik Devletleri’nde geliştirici Novo Nordisk, talebe yetişemediği için televizyon reklamlarını kaldırdı.
Semaglutide adı verilen enjekte edilebilir ilaç, iştahı azaltan bir hormonu taklit ederek etki ediyor ve 2021’de ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından obezite tedavisinde kullanılmak üzere olarak onaylandı. Bir çalışmada, bir yıldan fazla bir süredir semaglutide alan katılımcılar, aynı hormonu taklit eden daha eski bir kilo verme ilacı alan kişilerde olduğu gibi, ortalama olarak iki katından fazla vücut ağırlık (neredeyse% 16) kaybettiler.
Semaglutide’nin kilo kaybı tedavisi için onayı, yine Danimarka merkezli Novo Nordisk tarafından yapılan Ozempic ticari adı altındaki ilacın tip 2 diyabet için onaylanmasından dört yıl sonra geldi. Ozempic’e olan talep, doktorların onaylanmış kullanımı dışında kilo vermek için reçete etmesi nedeniyle hızla arttı.
Şimdi, obezite için daha da etkili ilaçlar yolda. Mounjaro adıyla tip 2 diyabet için FDA onaylı olan ve Eli Lilly tarafından Indianapolis, Indiana’da üretilen tirzepatid adlı ilaç, açlıkla ilgili iki hormonu taklit edebiliyor. Şirketin üç hormonu taklit eden ilacı retatrutide ise haziran ayında bir konferansta duyurulan orta aşamalı klinik denemesinde kilo kaybı için umut verici sonuçlar vermiş gibi görünüyor.
Bu yeni gelen ilaçların hiçbiri obezite tedavisi için henüz onaylanmadı. Ancak tedavi ihtiyacı her zamankinden daha acil bir durumda. Obezite oranları son 50 yılda üç katına çıktı ve önemli ölçüde fazla kilolu olmak genellikle tip 2 diyabet, kalp hastalığı ve bazı kanserler dahil olmak üzere diğer sağlık risklerini artırıyor. Aynı zamanda fazla kilolar kişinin yaşam kalitesini başka şekillerde de engelleyebilir. Örneğin kişinin hareket alanını sınırlayabiliyor veya kilolu damgası nedeniyle utanç duygusuna yol açabiliyor.
Bu ilaç dalgasıyla birlikte araştırmacılar için yeni bir dizi soru da akla geliyor. Almanya’daki bir araştırma merkezi olan Helmholtz Münih’in CEO’su doktor Matthias Tschöp, “Şu anda bu baş döndürücü gelişmelerin çok dinamik bir aşamasındayız” diyor.
İlaçlar nasıl çalışıyor?
Bu ilaçlar insanların iştahını azaltıyor gibi görünüyor, ancak bunu tam olarak nasıl yaptıkları konusunda çalışmalar sürüyor. Bu dalganın ilk onaylanan ilacı semaglutide, glukagon benzeri peptit 1 veya GLP-1 adı verilen bir hormonu taklit ediyor. Bu hormon ise, gıdaya yanıt olarak bağırsakta üretilip pankreasa insülin yapması talimatını vermektedir. GLP-1 hormon taklitleri ilk olarak vücudun çok az insülin ürettiği ve kan şekeri düzeylerinin yükseldiği tip 2 diyabeti tedavi etmek için geliştirilmişti.
Ancak ilaç deneyleri sırasında katılımcıların iştahının azalması gibi şaşırtıcı bir yan etki fark edildi. İlk GLP-1 taklitleri bağırsakta çalışacak şekilde tasarlanmış olsa da, hormonun reseptörleri aynı zamanda iştah düzenleme ve ödülle ilişkili beyin bölgelerinde de bulunmaktadır. Vücutta doğal hormondan daha uzun süre bozulmadan kalan GLP-1 kopyalarını kullanarak vücudun reseptörlerini aktive etmek, tokluk hissine neden olur, midenin boşalmasını yavaşlatır ve yemek yemeyle ilişkili ödül bağlantısını azaltır. Bu, semaglutide alırken alkol, sigara ve kumar için isteklerin azaldığına dair raporların açıklanmasına da yardımcı olabilir. Bilim insanları, GLP-1 taklitlerini en az on yıldır potansiyel bağımlılık tedavileri için araştırıyorlar ve şu anda bir avuç klinik deney yapılmaya devam ediyor.
On yıldan fazla bir süredir araştırmacılar, her iki reseptörü de aktive etmenin daha fazla kilo kaybına yol açıp açmadığını görmek için hem GLP-1’i hem de başka bir hormon olan glikoza bağımlı insülinotropik polipeptidi (GIP) taklit eden ilaçlar da geliştiriyorlar. Bu tür ilaçlardan biri Eli Lilly’nin Mounjaro’sudur ve obezite tedavisi olarak araştırılan son aşamadaki bir klinik çalışmada, yaklaşık 1,5 yıl boyunca en yüksek dozu alan kişilerde vücut ağırlığında ortalama %21’lik bir kayba yol açmıştır.;
Tschöp, bilim insanlarının uzun süredir GIP reseptörünün kilo kaybını tetiklemek için kapatılması gerektiğini düşündüklerini, ancak GIP’in en az GLP kadar önemli olabileceğini söylüyor. Haziran ayında California, San Diego’daki Amerikan Diyabet Derneği toplantısında sunulan kısa süreli bir çalışma, yalnızca GIP reseptörlerini aktive etmenin insanlarda vücut ağırlığını azalttığını belirledi.
Beyinde GIP reseptörlerini aktive eden ilaçların obezite tedavisi için başka bir avantajı daha var gibi görünüyor. Ağırlık üzerindeki etkilerinin ötesinde, GLP-1 taklitlerinin, mide bulantısı ve kusma da dahil olmak üzere bazı olumsuz mide-bağırsak etkilerini de baskılayabiliyor.
Yine de, geliştirilmekte olan bazı ilaçlar bunun tersini yaparak GIP reseptörünü inhibe etmekteler. California’da biyofarmasötik şirketi Amgen tarafından geliştirilen bir aday ilaç Thousand Oaks, GLP-1 reseptörlerini açarken GIP reseptörlerini kapatmaktadır. Erken aşamadaki bir klinik deneydeki en yüksek doz, üç ay sonra vücut ağırlığının yaklaşık %15’inin verilmesine yol açmıştır.
Tschöp, Amgen ilacı bir antikor içerdiğinden ve diğer hormon taklitlerinden daha büyük bir molekül olduğundan muhtemelen beyne ulaşamadığını, ancak GIP reseptörlerinin etkisizleşmesiyle sadece bağırsakta kalarak orta derecede kilo kaybına yol açabileceğini vurguluyor.
Amgen’in medya sözcüsü Elissa Snook, ilacın beyne nüfuz etme yeteneğinin resmi olarak incelenmemiş olmasına rağmen, kan-beyin bariyeri tarafından korunmayan gıda alımıyla ilgili bir bölgeye erişebileceğini söylüyor. Ayrıca Snook, periferik sinir sistemi yoluyla iletilen sinyallerin muhtemelen iştahı azaltmaya yardımcı olduğunu, bu nedenle beyne doğrudan erişimin gerekli olmayabileceğini de belirtiyor.
Bilim adamları ayrıca başka bir bağırsak hormonunu da araştırıyorlar: Glukagon. GLP-1 ve GIP reseptörleri üzerinde etkili olan ajanların aksine, glukagon reseptörünün aktive edilmesi, karaciğere glikoz üretmesi için sinyal göndererek kan şekerini yükseltir. Bu nedenle araştırmacılar, genel sağlığı korumak için bu reseptörlerin etkisizleştirilmesi gerektiğini düşünmüşlerdir. Helmholtz Münih Diyabet ve Obezite Enstitüsü’nden biyolog Timo Müller, bu sonucun glukagonun enerji ve yağ yakma potansiyelini gölgede bıraktığını söylüyor.
Glikoz üretmenin yanı sıra, karaciğerin glukagon reseptörlerini aktive etmek, organdaki yağı parçalayan bir süreci başlatır. Aynı zamanda, muhtemelen savaş ya da kaç tepkisini yönlendiren sempatik sinir sistemini uyararak enerji harcanmasını da artırır.
Ancak Novo Nordisk ile işbirliği yapan Müller, “sempatik sinir sistemini harekete geçiren her şey aynı zamanda kalp atış hızını ve kan basıncını artırmaya eğilimlidir” diyor. Bu etki, birçok katılımcının kalp atış hızının altı ay civarında zirveye ulaştığı ve ardından zamanla düştüğü retatrutid çalışmasına da yansımıştır. Bu, retatrutid – glukagon, GIP ve GLP-1 reseptörlerini aktive eden “üçlü agonistler” gibi ilaçların belirgin sağlık sorunu olmayan insanlara ayrılması gerektiğine de işaret etmektedir.
Bu orta aşama klinik denemede, katılımcılar neredeyse bir yıl boyunca en yüksek dozla vücut ağırlıklarının ortalama %24’ünü vermişlerdir.
Tschöp, her hormonu ayrı ayrı taklit edebilmenin kilo kaybına yol açabileceğini ancak birlikte, birbirlerini kontrol altında tutmak için sinerji ( ortak güç) içinde çalıştıklarının da vurguluyor. GIP aktivasyonu, GLP-1 aktivasyonunun yan etkilerini bastırır ve bu hormon kopyalarının her ikisi de insülini uyararak glukagonun kan şekerini çok fazla yükseltmesini engeller.
Bu sebeple şimdi birkaç şirket birden fazla hormonu taklit eden tek bir ilaç geliştirmeye çalışıyor. En az on klinik deneyle test edilen bu ilaç yakında piyasaya çıkabilir.
Kimin kilo vermesi gerekiyor?
İlaçlar klinik deneylerde etkileyici kilo verme
sonuçları sunsa da, herkes için etkili değiller.
Müller GLP-1 verdiğinizde beklenenden çok az kilo veren küçük bir hasta gurubunun olduğunu ancak bunun neden böyle olduğu tam anlaşılamadığını
söylüyor.
Obezitede, tedaviye yanıtı etkileyebilecek birçok bireysel faktör vardır. Genetik bunlardan en önde gelenidir. Bazı insanların belirli yiyecekleri tercih etmesine yol açar, tokluk sinyallerinde dengesizliğe neden olur veya başka şekillerde kendini gösterir. Ancak uyku eksikliği, kronik stres, yetersiz beslenme ve hareketsiz yaşam tarzı da metabolizma hızına
ve kilo alımına katkıda bulunur.
Çevresel faktörler genetik yatkınlıkla birleştiğinde mükemmel bir fırtına ortaya çıkabilmektedir.
Artık araştırmacılar, hormon taklitlerinin yardımıyla kimlerin kilo verebileceğini çözmeye başladılar. Bir çalışma, obez insanları metabolik hız ve tok hissetmeden önce ne kadar yemeye ihtiyaç duydukları gibi faktörlere göre sınıflandırdı.
Araştırmacılar, yemekten hemen sonra acıkan obez katılımcılarda, liraglutide adı verilen daha eski bir GLP-1 taklidinin, genel popülasyondaki obez insanlara göre bir yıl sonra iki kat daha
fazla kilo kaybına yol açtığını buldular.
Başka bir yaklaşım genetiği kapsamıştı. Tip 2 diyabetli kişilerde yapılan iki çalışma, GLP-1 reseptör aktivasyonunu etkileyen bazı gen mutasyonlarının, insanların ilaçlara yanıt olarak
insülin ve kan şekeri düzeylerini ne kadar değiştirdiğini tespit etti. Bununla birlikte, bu mutasyonlar, GLP-1 taklitlerini alırken kilo değişikliği ile bağlantılı çıkmamıştı.
Birleşik Krallık Dundee Üniversitesi’nde klinik araştırmacı olan Ewan Pearson, bu ilaçların kilo verme etkilerine yanıt verilmemesinin altında yatan çok sayıda ve nadir değişken olduğunu belirtiyor. Hem GLP-1 hem de GIP taklit eden ilaç olan tirzepatid’e kimin iyi yanıt vereceğine dair klinik belirleyicileri tespit etmek için Eli Lilly firmasıyla birlikte çalışmalar yapılıyor. Diğer şirketler de muhtemelen kendi obezite ilaçları üzerinde benzer çalışmalar yürüteceklerdir.
Pearson, genetiğe bakmadan bile, birinin ne kadar iyi yanıt vereceğini tahmin etmenin basit ama sağlam yolları olabileceğini söylüyor. Örneğin, tip 2 diyabetli kişiler, GLP-1 taklitleri
alırken, hastalığı olmayan kişilere göre daha az kilo verme eğilimindedir. Sebebiyle ilgili birkaç hipotez olsa da, hâlâ araştırmacıların gözünden kaçan birşeyler var gibi görünüyor. Kuzey Carolina, Winston-Salem Wake Forest Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde klinik araştırmacı olan Jamy Ard:
“Bunu çözebilseydim, muhtemelen gerçekten
güzel bir ödülüm olurdu” diyor. Ard, obezite ile
ilgili ilaç programları olan birkaç şirkete danışmanlık yapıyor ve onlardan araştırma fonu da alıyor.
Bir kişinin cinsiyeti ve başlangıç kilosu da tepkilerini
etkileyebilmektedir. Retatrutide çalışmasında, test
edilen tüm ilaç dozlarında kadın katılımcılar
ortalama olarak vücut ağırlıklarını erkek
katılımcılara göre daha yüksek bir oranda
kaybettiler. Müller. “Hayvan çalışmalarında, bir
farenin başlangıç ağırlığı ne kadar büyükse,
retatrutid gibi üçlü etkili ilaçlarla kilo verme
miktarının o kadar fazla olduğunu gösteriyor”
diyor.
Uzun süreli ilaç kullanımının riskleri var mı?
Bu ilaç sınıfının kısa vadeli yan etkileri açıktır:
mide bulantısı, kusma, ishal ve sindirimle ilgili
diğer sorunlar. Sorunlar, bazı kişilerin ilaçları
almayı bırakmasına neden olur. Bir çalışma,
GLP-1 taklitlerinin hastaneye yatmayı gerektiren
bağırsak tıkanıklıkları riskini artırdığını
bulmuştur. Az sayıda insanda da intihar düşünceleri bildirilmiştir.
İlaçlar yağ dokusundan daha fazlasının kaybına da
yol açabilir. Semaglutid alan ve vücut oranları değerlendirilen deneklerin bir alt grubunda, kas ve kemik dahil olmak üzere yağsız vücut kütlesi,
kaybettikleri ağırlığın neredeyse %40’ını
oluşturuyordu. Yine de toplam vücut kütlesine
göre daha sağlıklı bir yağ oranı elde etmişlerdi ve
kilo vermek, yöntem ne olursa olsun tipik olarak
yağsız vücut kütlesini kaybetmeyi içermekteydi.
Hormon taklitlerini içeren tedaviye başlayanlar
ve kısa vadeli yan etkileri atlatabilenler için, bu
ilaçlar muhtemelen kilo vermek için ömür
boyu sürecek bir taahhüt haline gelecektir.
Vücutlar kilo almayı sever. Birisi kilo vermeye
başladığında, vücudun metabolizmayı yavaşlatarak ve yeme isteğini artırarak tepki verdiği bilinmektedir. Ancak bu sistem, diyabet, uyku apnesi veya yağlı
karaciğer hastalığınız olup olmadığını umursamıyor.
Anti-obezite ilaçları, kullanıcının biyolojisini daha
az kalori ile tatmin olacak şekilde ayarlayarak bu
yanıtı azaltmaya yardımcı olur. Ancak çoğu
insan için, bu dış yardımı kaldırmak, basitçe kilo
alımıyla sonuçlanacaktır. Bu nedenle
araştırmacılar, ilaçları almaya başlayan çoğu
hastanın ömür boyu bunu kullanmak durumunda kalacağını düşünüyor.
Bu tür uzun süreli kullanımlar olumsuz etkiler
doğurabilir. Yanovski, risklerin nadir olabileceğini,
dolayısıyla bunları yalnızca milyonlarca insan tarafından kullanılmaya başlandığında görebileceğimizi belirtiyor. Ya da gerçekten belirginleşmeleri için birkaç yıl gibi
uzun bir süre gerekebilecektir.
Ancak birçok araştırmacı, ilaçların uzun vadede
güvenli olacağından oldukça emin. GLP-1
reseptörünü aktive eden ilk ilaç olan exenatide,
2005 yılında FDA tarafından tip 2 diyabet
tedavisi için onaylanmıştır. Tıbbi açıdan, bu ilaçlarla kronik tedavi görme konusunda uzun bir geçmişimiz olduğu biliniyor. Klinisyenler ve araştırmacılar hastaları izlemeye devam edecekler, ancak o zaman yan etkiler konusunda artan risk belirtisi olup olmadığından emin olunabilecek gibi görünüyor.
Olası olumsuz etkileri en aza indirmek için
Tschöp, insanların önce birden fazla reseptör
tipini aktive eden bir ilaçla kilo verebileceğini,
ardından daha hafif bir ilaca geçebileceğini
söylüyor.
Yine de bazı araştırmacılar ve klinisyenlere göre özel bir gurup daha fazla endişe kaynağı olabilir: Gençler. Wegovy de dahil bazı kilo verme ilaçlarının ergenlerde kullanımı onaylanmıştır. Ergenlik dönemi, büyüme ve gelişme için çok önemli bir dönemdir. Bir yandan da yaşamın erken döneminde kilolu olmamak iyi bir gelecek vaat edecektir. Zira obezitesi olan çocuklar ve ergenler, yetişkinlik boyunca bu ağırlık sınıfında kalma eğilimindedirler. Novo Nordisk ve Kanada McMaster Üniversitesi’nde pediatrik endokrinolog olan Katherine Morrison, ilaçların gençlerin normal büyüme için ihtiyaç duydukları tüm besinleri ve proteini tüketmelerine sebep olmadığından emin olunması gerektiğini söylüyor. Morrison yine de,
obezitesi olan çoğu genç için faydaların
risklerden daha fazla olabileceğini de belirtiyor.
Bu ilaçlar obezite hakkında fikirlerimizi değiştirecek mi?
En son ilaç dalgası, araştırmacıları ve klinisyenleri heyecanlandırmış gibi görünüyor. Tabii aynı heyecanın sigortacıları da, ilaçları ödemeye ikna edecek kadar güçlü olması şartıyla!
Müller, bu ilaçların, obezitenin “irade eksikliğinden” kaynaklanmadığını gösterdiğini söylüyor. “ Daha fazla egzersiz yapmak ve daha az yemek yemek genellikle yeterli değildir” diye de ekliyor. Beyin bize ne zaman ve ne kadar yememiz gerektiğini söylediğinden, biyolojik dengesizlik – ve dolayısıyla tedavi potansiyeli – burada yatmaktadır.
Ancak herkes bu coşkuyu paylaşmıyor. Kanada’daki Victoria Üniversitesi’nde obezite konusunu çalışan bir psikolog olan Sarah Nutter, “Bu ilaçların alımı ve etrafındaki heyecan konusunda gerçekten endişe duyan insanlar var” diyor. Nutter, bazı insanların bu ilaçların varlığının yeme bozukluklarını ve “kilolu” damgalamasını şiddetlendirebileceğinden korkuyor.
İlaçlar, her zaman mevcut diyet kültürü ve “ince” olmak için toplumsal baskı ile bizi bir dünyaya sokuyor. Nutter, “Yapmamız gereken şey, kilodan bağımsız olarak sağlığı daha iyi anlamaktır” diyor.
Örneğin bir çalışma, obez olarak kabul edilen katılımcıların yaklaşık %30’unun iyi bir kardiyometabolik sağlığa sahip olduğunu, kan basıncı ve kolesterol düzeylerinin normal sınırlarda olduğunu bulmuştu. Alberta Üniversitesi’nde pediatrik obezite konusunda uzmanlaşmış bir klinik araştırmacı olan ve Novo Nordisk için konuyla ilgili ulusal bir danışma kurulunda görev yapan Geoff Ball: “Sağlıklı olmak, her beden ölçüsünde mümkündür. İnsanlar için doğru ağırlık yoktur” diyor.
