Ana sayfa Bilim Gündemi Kâşifinin kaleminden viral insülinlerin keşfi: Şeker hastalığına virüsler mi yol açıyor?

Kâşifinin kaleminden viral insülinlerin keşfi: Şeker hastalığına virüsler mi yol açıyor?

5202
PAYLAŞ
Dr. Emrah Altındiş, Joslin Diyabet Merkezi’nde C. Ronald Kahn’ın laboratuvarında çalışırken. Fotoğraf: Emre Ertuğrul.

Dr. Emrah Altındiş

Harvard Üniversitesi’nde ikinci doktora sonrası çalışmasını yürüten Dr. Emrah Altındiş, viral insülin ve viral hormonların keşfinde öncü rol oynadı. Bu çok önemli gelişme, tüm dünyada geniş ilgi gördü. Viral hormonların keşfinin bu kadar heyecan yaratmasının temel sebebi, aslında bugüne kadar hiç farkında olmadığımız bir kavramı/konsepti kuruyor olması. Bugüne kadar gelişmiş canlılarda pek çok fonksiyonu kontrol eden hormonların, mikroplarca taklit edildiğini fark etmek ve bu mekanizmanın sebep olabileceği olası hastalıklar, mikrobiyal endokrinoloji olarak adlandırılabilecek yeni bir alanı yaratma potansiyeli taşıyor.

Emrah Altındiş “Bilim ve Gelecek” dergisinin Mayıs sayısı için, viral insülinlerin keşfine giden yolu, keşfin ne anlama geldiğini ve olası sonuçlarını son derece yalın bir dille anlattı. Bu önemli makalenin bir özetini sunuyoruz.

İnsülin ve diyabet

İnsan metabolizması karmaşık ve çok boyutlu bir işleyişe sahip ve bu işleyiş hormonlarla kontrol ediliyor. Bu hormonların en çok bilineni de kan şekeri (glikoz) değerlerimizi kontrol eden insülin. Pankreasta bulunan B hücreleri tarafından üretilen insülin, besinlerden elde ettiğimiz ve bağırsaklarda emildikten sonra kan ile vücuda dağıtılan glikozun kandan hücrelere geçmesini sağlıyor.

Vücuttaki insülin mekanizma bozulduğunda, organizma kan şekeri seviyesini kontrol edemiyor ve Tip 2 diyabet hastalığı ortaya çıkıyor. Bugün dünyada yaklaşık 500 milyon insanı etkileyen, Türkiye’de şeker hastalığı olarak da bilinen çok önemli bir metabolik hastalık, diyabet. Türkiye Diyabet Vakfı’na göre bugün Türkiye’de yetişkin nüfusun yaklaşık yüzde 15’i diyabet hastası ve toplum hastalık konusunda oldukça bilinçsiz.

Çoğunlukla çocuklarda ortaya çıkan ve en sık görülen kronik otoimmün hastalıklardan olan Tip 1 diyabet hastalığında ise halen bilmediğimiz bir sebepten ötürü bağışıklık sistemi bir anda vücutta insülin üreten tek hücre tipi olan beta hücrelerine saldırıp, yok etmeye başlıyor ve çocuklar insülin üretemez hale geliyorlar. Tip 1 diyabet hastalığında bazı genlerde bulunan mutasyonlar hastalığa yatkınlık sağlasa da, hastalık sadece genlerle açıklanabilecek bir hastalık değil, zira aynı genetik materyale sahip ikizler ile yapılan çalışmalarda ikizlerin sadece yüzde 65’inde her iki ikizin de Tip 1 diyabet geliştirdiği gösteriliyor. Dolayısıyla genler dışında bir çevresel faktör, hastalığın oluşmasında çok önemli bir role sahip ve maalesef o faktörün ne olduğu konusunda herhangi bir fikre sahip deǧiliz.

1921’de insülinin keşfiyle o güne kadar çoğunlukla kurtarılamayan Tip 1 diyabet hastaları, hayvan pankreaslarından elde edilen insülin ile tedavi edilmeye başlıyor ve tıp alanında büyük bir devrim gerçekleşmiş oluyor.

Otoimmün hastalıklar

Burada bir parantez açıp otoimmün hastalıkları kısaca anlatmak gerek. Bağışıklık sistemimizin en önemli sorumluluklarından birisi, bize ait yapılarla, bize ait olmayan yabancı (antijen) yapıları ayırt edebilmesi. Bu şekilde vücut kendisine ait olmayan mikrop proteinlerini belirleyip, yok ederken, kendi proteinlerine karşı bir bağışıklık yanıtı oluşturmuyor. Bu mekanizma bozulduğunda otoimmün hastalıklar oluşuyor. Otoimmün hastalık mekanizmalarından birisi moleküler benzerlik/taklit diye çevirebileceğimiz “molecular mimicry” mekanizması. Kısaca bir mikrop proteini, insan proteinlerine benziyorsa, bağışıklık hücreleri bu çok benzer proteinler arasındaki farkı ayırt edemiyor.

Tip 1 diyabet otoimmün hastalıkların en önemlilerinden birisi. Girişte de açıklamaya çalıştığım gibi hâlâ gizemini çözemediğimiz bir biyolojik uyaran sonucunda bağışıklık sistemi vücutta insülin üretme kapasitesine sahip tek hücre olan beta hücrelerini yok ediyor. Tip 1 diyabette vücut bir anda insülini ve insülin üreten hücreleri düşman olarak görmeye ve otoantikorlarla işaretlemeye başlıyor.

Tip 1 diyabet hastalığında çocukların tamamen diyabet olmadan, yani hâlâ kan glikoz seviyelerini koruyabiliyorken, önce kanlarında kendi proteinlerine karşı antikorlar (otoantikorlar) gözlemlendiğini ve bu antikorlar oluştuktan belli bir süre sonra çocukların tamamen beta hücrelerini kaybedip, insülin üretemez hale geldiklerini öğrendikten sonra bir hipotez oluşturdum: Vücuda giren mikroplardan birisinin insan insülinine benzer bir proteini var. Bu yabancı mikrobiyal insüline karşı, vücut bir bağışıklık yanıtı oluşturuyor ve sonrasında bağışıklık hücreleri, insan insülini ile bu mikrop insülinini ayırt edemiyor ve insan insülinine saldırmaya başlıyor. Hipotezimin en önemli eksikliği ise, bu tarihe kadar hiçbir mikropta insülinin keşfedilmemiş olmasıydı.

Viral insülinlerin keşfi

Yaptığım çalışma sonuunda, dört farklı virüsün insan insülin genine çok benzer genlere sahip olduklarını keşfettim ve viral insülinlerin keşfi bu beklenmedik gözlemle başlamış oldu.

Viral insülinleri, Iridoviridae ailesine bağlı dört farklı virüsün genomunda tespit ettik. Bu dört virüs de balıklardan izole edilmiş ve pek çok balık türünde ölümcül hastalıklara yol açan virüsler. Bu virüsler hayvanların yüzeyinde tümör benzeri yapılara yol açıyor ve biz bunun viral insülinlerin hücrelerin çoğalmasını uyaran aktivitesinden olduğunu tahmin ediyoruz.

Viral insülinleri laboratuvarda üreterek, gerçekten de insülin işlevlerine sahip olduklarını son üç yılda yaptığımız pek çok karakterizasyon deneyleriyle kanıtlamış olduk. Viral insülinlerin insan insülin reseptörüne bağlanabildiğini, onu aktive edebildiğini, laboratuvarda insan hücrelerinin çoğalmasına ve temel insülin fonksiyonu olan bağlandığı hücrenin glikoz almasına yol açtığını gösterdik. Bütün projenin en heyecan verici deneyleri ise yaşayan bir canlıdan geldi: Viral insülini farelere enjekte ettiğimizde insülin etkisi yapıp kan şekerini düşürdüğünü gösterdik ve bu şekilde sadece hücrelerde değil, canlı organizmada da aktif olduklarını kanıtlamış olduk.

Bizim bu noktada hipotezimiz viral insülinlerin insanlarda hastalığa yol açtığı. Şimdi bu hipotezi daha iyi anlamak için hem hücre sistemlerini, hem de hayvan modellerini kullanarak deneylere devam ediyoruz. Viral insülinleri üreten virüslerin insanlarda varlığını gösterdik. Şimdi soru bu virüslerin a) Bir otoimmün yanıta yol açıp Tip 1 diyabeti tetikleyip tetiklemediği b) İnsülin reseptörünün çalışmasını etkileyip Tip 2 diyabete yol açıp açmadığı ve son olarak da c) İnsülin ve insülin benzeri büyüme hormonunun en önemli özelliği olan hücre çoğalması özelliği ile insanlarda hücrelerin kontrolsüz büyümesine yol açıp, kanseri tetikleyip tetiklemediği.

Bu çalışmanın diğer bir önemi de, dünyada ilk kez mikropların enfeksiyon sırasında kullandıkları yeni bir mekanizmayı keşfetmiş olmamız. Virüslerin memelilerin hormonlarının benzerlerini üretecek genlere sahip olduklarını gösterdik. Şu anda toplam 7500 virüsün genomunun bilgisine sahibiz, ama doğada milyonun üzerinde virüs çeşidi olduğu, memeli virüs sayısının ise 350.000 olduğu tahmin ediliyor. Dolayısıyla viral insülinler/hormonlar projesini anlatırken hep “buzdağının görünen yüzü” metaforunu kullanıyorum. Biz 7500 virüsün dördünde insülin genlerini bulduysak, gelecekte pek çok yeni insülin ya da diğer hormonlara sahip virüsleri keşfedebileceğimizi öngörüyoruz.

Makalede her ne kadar insülin üzerine yoğunlaşsak da adipsin, resistin, endothelin, fibroblast büyüme faktörü-21 ve -19 gibi pek çok önemli hormonun da virüslerce taklit edildiğini gösterdik. Bu hem mikrobiyoloji alanına, hem de hormonlarla bağlantılı hastalıklara, endokrinoloji alanına bakarken kullanabileceğimiz yepyeni ve çok önemli bir bilgi ve bunun gelecekte pek çok hastalığın oluşumunda etkisini keşfetme olasılığımız var. Bir virüsün neden insüline ihtiyaç duyduğu da yine bir araştırma sorusu olarak önümüzde duruyor ve bu konuda da deneylerimizi başlattık. Viral insülinlerin ortaya çıkarttığı pek çok yeni soru ve mekanizma ile yeni bir alanın kurucu ilk çalışması olacağını umuyoruz.