Yeni bir araştırmaya göre, öpücük hastalığına (enfeksiyoz mononükleoz) yol açan Epstein-Barr virüsü (EBV), aynı zamanda bazı insanlarda 7 başka büyük hastalığın da oluşma risklerini artırır. Bu hastalıklar şunlardır: Sistemik lupus eritematozus (SLE) , multipl skleroz (MS) , romatoid artrit (RA), juvenil idiopatik artrit (JIA) , inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) , çölyak ve tip 1 diyabet.
Çalışma sonuçları Nature Genetics dergisinde 12 Nisan’da yayımlandı. Proje üç biliminsanı tarafından yönetildi: Cincinnati Çocukları Otoimmün Genomik ve Etiyoloji Merkezi (CAGE) Direktörü ve Cincinnati VA Tıp Merkezi’nde öğretim üyesi Dr. John Harley, CAGE’de immünobiyoloji uzmanı Dr. Leah Kottyan ve hesaplamalı biyolog Dr. Matthew Weirauch. Her ikisi de CAGE’de çalışan Xiaoting Chen ve Mario Pujato tarafından da önemli katkılar yapıldı.
Çalışma, EBNA2 adı verilen Epstein-Barr virüsü tarafından üretilen bir proteinin, insan genomu boyunca bu yedi hastalıkla ilişkili birçok yere bağlandığını gösterdi.
Genel olarak çalışma, viral veya bakteriyel enfeksiyonlar, kötü beslenme, kirlilik veya diğer tehlikeli riskler gibi çevresel faktörlerin insan genetik planı ile nasıl etkileşime girebileceğine ve hastalığa etki eden sonuçlara nasıl sahip olabileceğine yeni bir ışık tutmaktadır.
Harley, “Şimdi, 10 yıl önce mevcut olmayan genomik yöntemler kullanılarak, virüs tarafından üretilen bileşenlerin, DNA’da genetik hastalık riskinin arttığı kısımlarla etkileşime girdiği anlaşılıyor ve bu sadece lupus için değil, tüm bu diğer hastalıklar için de böyle” diyor.
Bu çalışmanın tüm etkilerinin keşfedilmesi yıllar alabilir. İşte ilk çıkarımlardan bazıları:
‘Öpücük hastalığı’ ile ilgili yeni endişeler
EBV, çarpıcı bir virüstür. ABD ve diğer gelişmiş ülkelerde, nüfusun yüzde 90’ından fazlası 20 yaşına kadar enfekte olur. Azgelişmiş ülkelerde, insanların yüzde 90’ı 2 yaşına kadar enfekte olur. Bulaştıktan sonra virüs, tüm yaşamları boyunca insanlarda kalır.
Haftalarca aşırı yorgunluğa neden olan mononükleoz, EBV’nin neden olduğu en yaygın hastalıktır. Mono, yıllar önce “öpücük hastalığı” adını aldı çünkü virüs esas olarak tükürükle temasla yayılıyor.
Yıllar geçtikçe biliminsanları, EBV’yi lenfatik sistemin belirli kanserlerini de içeren birkaç nadir duruma bağlamışlardır. Kariyerinin çoğunu lupusu çalışmaya adamış Harley, yıllar önce lupus ve EBV arasında olası bağlantılar buldu. Çalışması, bağışıklık sisteminin lupusa yol açan virüse cevap olarak kullandığı mekanizmaların ortaya çıkarılmasını ve lupuslu çocukların neredeyse her zaman EBV ile enfekte olduğunu göstermeyi içeriyor. Bugünkü çalışma lupus bulgularına ağırlık veriyor ve listeye altı tane daha iyi bilinen hastalık ekliyor.
Harley, “Bu keşif muhtemelen dünyanın dört bir yanındaki diğer biliminsanlarını bu virüse karşı tekrar düşünmeye teşvik edecek kadar temel niteliktedir. Sonuç olarak, diğerlerinin bulgularımızı çoğaltabildiğini varsayarak, bu da tedavilere ve şu anda olmayan hastalıkların önlenmesi yöntemlerine yol açabilir” diyor. Şimdiye kadar, EBV enfeksiyonunu önleyecek hiçbir aşı bulunmamıştır.
Kottyan, “İnsanları daha fazla çaba göstermeye teşvik etmek için gerçekten güçlü bir gerekçeyle ortaya çıktığımızı düşünüyorum. Bazı EBV aşıları geliştiriliyor. Bu çalışmanın onları daha hızlı ve daha fazla çaba sarf etmeleri yönünde teşvik edeceğini düşünüyorum” diyor.
EBV bağışıklık sistemimizi nasıl ele geçirir?
Viral ve bakteriyel enfeksiyonlar saldırdığında, vücudumuz istilacılarla savaşmak için antikorları dışarıda tutarak bağışıklık sistemimizdeki B hücrelerine komuta ederek yanıt verir. Bununla birlikte EBV enfeksiyonları meydana geldiğinde, olağandışı bir şey olur.
EBV virüsü B hücrelerini kendisi işgal eder, onları yeniden programlar ve işlevlerini kontrol altına alır. Cincinnati Çocukları araştırma ekibi, virüsün bunu nasıl yaptığı hakkında, transkripsiyon faktörleri olarak adlandırılan küçük proteinleri içeren bir süreç hakkında yeni bir ipucu keşfetti.
Genomumuzda çalıştığı bilinen 1600 transkripsiyon faktörü vardır. Her bir hücre, oldukları şey haline gelmek ve çevrelerine cevap vermek için bunların bir altkümesini kullanır. Bu proteinler sürekli olarak DNA’mızın iplikçikleri boyunca hareket ederek hücrelerin beklendiği gibi çalıştığından emin olmak için spesifik genleri açar ve kapatır.
Bununla birlikte, transkripsiyon faktörleri yaptıkları şeyi değiştirdiğinde, hücrenin normal fonksiyonları da değişebilir ve bu da hastalığa neden olabilir. Cincinnati Çocukları ekibi, EBV’den gelen EBNA2 transkripsiyon faktörünün, enfekte B hücrelerinin çalışmasını ve vücudun bu enfekte hücrelere verdiği tepkiyi değiştirmeye yardımcı olduğundan şüpheleniyor.
Yeni çalışma, görünüşte birbiriyle bağlantısı olmayan yedi hastalık durumunun, her biri Epstein-Barr virüsünün ürettiği EBNA2 proteini tarafından etkilenen, yaygın bir dizi anormal transkripsiyon faktörünü paylaştığını göstermektedir. Bu EBNA2 ile ilişkili transkripsiyon faktörleri kendilerini genetik kodun bir kısmına bağladıklarında, lupus riski artıyor. Aynı transkripsiyon faktörleri, kodun başka bir bölümüne indiğinde, multipl skleroz riski artıyor.
Kottyan, “Normalde insan gen ifadesini düzenleyen transkripsiyon faktörlerini düşünüyoruz” diyor, “Ama bu durumda, bu virüs hücreleri enfekte ettiği zaman, virüs kendi transkripsiyon faktörlerini yapar ve bunlar insan genomundaki lupus risk varyantlarına (ve diğer hastalıkların varyantlarına) otururlar. Bunun hastalığın riskini artırdığına dair şüphelerimiz var.”
Tedaviyi geliştirmek için yeni potansiyeller ortaya çıkıyor
Çalışmada listelenen yedi hastalıktan kaçının önceki EBV enfeksiyonun izinden gidebildiği belirsizliğini koruyor. Bu hastalıkları taşıyan daha fazla sayıda hastayı içeren daha fazla genomik analiz, güvenilir tahminler yapmak için gerekli olacaktır.
Harley, “Virüsün etkisinin hastalıklara göre değişme olasılığı yüksektir. Örneğin lupus ve MS’de virüs bu vakaların büyük bir yüzdesinde hesaba katılabilir. Virüsün diğer EBNA2 ile ilişkili hastalıklarda ne kadar önemli olduğunun tahminini yapamıyoruz” diyor.
Bununla birlikte, EBV enfeksiyonlarına bağlı spesifik transkripsiyon faktörlerinin tanımlanması, tedavileri bulma çabalarını hızlandırabilecek yeni çalışma hatlarını açar.
Weirauch, “Aynı karakter kadrosu, birçok bağışıklıkla ilgili hastalıkta kötü adam rolü oynuyor. Bu rolü farklı şekillerde oynuyorlar ve bunu genomunuzdaki farklı yerlerde yapıyorlar. Eğer bunları yapmalarını engellemek için terapiler geliştirebilirsek, o zaman birden fazla hastalığa yardımcı olabiliriz” diyor.
Weirauch, bazıları deneysel, bazıları diğer durumlar için ilaç olarak onaylanan bazı bileşiklerin, kâğıtta listelenen yüksek riskli transkripsiyon faktörlerinin bazılarını bloke edebildiğinin bilinmekte olduğunu söylüyor. Cincinnati Çocukları ekibi, bu bileşiklerin bazılarına yönelik daha derin çalışmalara başladı.
Bulgular EBV’nin çok ötesine geçiyor
EBV ile ilgili bulgular, yedi hastalığa bağlı 60’dan fazla insan proteinini içeriyor olsa da, Cincinnati Çocukları araştırma ekibi, zaten çok büyük bir adım attı. Bilinen tüm 1600 transkripsiyon faktörü ve 200’den fazla hastalıkla ilişkili bilinen gen varyantları arasındaki bağlantıları ortaya çıkarmak için aynı analitik teknikleri uyguladılar. Bu geniş çaplı çapraz analizin sonuçları da güncel çalışmada ortaya çıkıyor. İlgi çekici bağlantılar 94 durum içeriği ile belgelenmiştir.
Harley, “Çalışmamız meme kanseri de dahil olmak üzere diğer birçok hastalık için potansiyelleri ortaya çıkardı. Bunların hepsini biz takip edemeyiz, ancak diğer biliminsanlarının da çalışacağını umuyoruz” diyor.
Lupusun nedenlerini araştırmak için onlarca yıl araştırma yaptıktan sonra Harley, bu çalışmanın kariyerinin en önemli keşfini temsil ettiğini söylüyor. “Neredeyse 500 makalede eşyazar oldum. Bu, bir araya getirilen diğer her şeyden daha önemli. Tıp araştırmalarında bir kariyerin mihenktaşı” diyor.
Keşiflerin arkasındaki yazılım kamuoyuna açılacak
Bu transkripsiyon faktörlerinin aktivitelerinin tespiti ve takibi, onlarca laboratuvar ve bilişim uzmanının katıldığı uzun yıllar süren çalışmalarla yürütüldü. Proje, genetik veri yığınlarını toplamak ve ardından virüsün aktivitesini etkileyen her genetik değişikliği analiz etmeyi gerektirdi. Bunu yapmak için Cincinnati Çocukları’ndan Weirauch ve meslektaşlarının RELI ve MARIO olarak adlandırılan iki yeni algoritma yarattı. Her iki yazılım aracı ve ilgili bir web sitesinin kamuya açık hale getirilmesi planlanıyor.
Weirauch, “Sadece bilgisayar kodunu kullanılabilir yapmak için değil, tüm verileri ve sonuçları elde etmek için büyük çaba sarf edeceğiz. Birçok hastalık için etki yaratabilecek ilginç bir yaklaşım olduğunu düşünüyoruz, bu yüzden çeşitli hastalıklarla ilgili uzmanlarla iletişime geçiyor ve sonuçları paylaşıyor ve takip etmek için işbirliği yapmak isteyip istemediğimizi görüşüyoruz” diyor.
Terimler sözlüğü
Epstein-Barr virüsü nedir?
Epstein-Barr virüsü (EBV), genellikle tükürük tarafından yayılan oldukça yaygın bir virüstür. EBV, mononükleoza neden olur ve giderek artan sayıda birçok hastalıkla ilişkilendirilmiştir. Bu haberde söz edilen, Nature Genetics’de yayımlanan Cincinnati Çocukları tarafından yürütülen bir çalışma, bu listeye yedi hastalık ekliyor.
Mononükleoz nedir?
“Mono” olarak bilinen ve “öpücük hastalığı” olarak adlandırılan bu durumun semptomları aşırı yorgunluk, ateş, boğaz ağrısı, baş ve vücut ağrıları, boyun ve koltuk altı şişmiş lenf düğümleri, ya birisi ya her ikisi de şişmiş karaciğer veya dalak ve döküntü (Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezlerine göre). Çoğu insan iki ila dört hafta içinde iyileşir. Ancak, bazı insanlar birkaç hafta daha yorgun hissedebilir.
B hücresi nedir?
B hücreleri bağışıklık sisteminde bulunan bir tür beyaz kan hücresidir. Bu hücreler, bakteriler, virüsler ve diğer istilacılar tarafından yol açılan enfeksiyonlara tepki olarak antikorlar üretirler. Epstein-Barr virüsü bu hücrelerin küçük bir oranını enfekte eder.
Transkripsiyon faktörü nedir?
Transkripsiyon faktörleri genleri “açıp kapatan” proteinlerdir. Bu proteinler, doğrudan hücre büyümesine, bölünmesine ve ölümüne yardımcı olur. Ayrıca hücre göçünü ve organizasyonunu kontrol ederler. İnsan genomu boyunca çalışan yaklaşık 1600 bilinen insan transkripsiyon faktörü vardır. Bu proteinler RNA yapmak için gen ifadesini değiştirirler; bu da çoğu durumda hücrelerin oluşumunu ve işlevini değiştiren diğer proteinlerin oluşumuyla sonuçlanır.
DNA varyantı nedir?
Her bireyin genomu 3 milyardan fazla DNA bazı içerir. Bazların çoğu, her insan için aynıdır. Bununla birlikte, bazların yaklaşık yüzde 1’i farklı olabilir ve bunlar insanlar arasında çeşitlilik yaratır. Varyantlar proteinlerin üretim şeklini değiştirebilir veya protein üretimine yol açan düzenleyici süreçleri değiştirebilir.
Genetik risk varyantı nedir?
Bir DNA varyantı bir hastalık riskini artırdığı zaman, buna genetik risk varyantı denir. Bazı varyantlar çoklu hastalık riskini artırır ve bazı varyantlar tek bir hastalığa özgüdür.
