2020 yılı Aralık ayı son haftası itibarıyla henüz Faz 3 denemelerini bitirmiş bir aşı adayı yoktur. Süren Faz 3 çalışmalarının ise ancak ilk birkaç aylık sonuçları yayımlanmıştır. Bu sonuçların büyük bölümü 18-59 yaş arası sağlıklı deneklere aittir. Bu yaş sınırları dışında bulunan yani 18 yaş altı ve 60 yaş üstü (sağlıklı + kronik hastalığı olan) deneklere ilişkin Faz 3 bulguları çok kısıtlıdır. En önemlisi aşıya karşı gelişen bağışıklık yanıtlarından hangilerinin, ne süreyle koruma sağlayacağı şu anda bilinmemektedir. Aşı olmak için Faz 3 klinik denemelerinin en az 6 aylık kesin analiz sonuçları ortaya çıkana kadar beklemek akıllıca görünüyor.
(Bu yazıyı görevlerini büyük özveriyle yapan dünyanın ve ülkemizin sağlık personeline ithaf ediyorum)
Dünya Sağlık Örgütü (WHO) bundan tam bir yıl önce Wuhan’daki ilk COVID-19 vakalarını dünyaya duyurmuştu. Geçen yıl boyunca salgınla ilgili akla gelebilecek her şey her yerde söylendi, yazıldı. Hâlâ bilinmeyen bir şey kaldı mı emin değilim ama yıldönümlerinde genel bir değerlendirme yapmak adettendir.
Bütün pandemilerin anası…
On iki aydan fazladır aramızda dolaşan COVID-19 hastalığı etkeni SARS-CoV-2 virüsü bu kısa süre içinde 82 milyon insana bulaştı ve yaklaşık 1,8 milyon kişinin yaşamını yitirmesine neden oldu (WHO verisi). Bununla mukayese edilebilecek boyutta en son salgın 1918 İspanyol Gribi pandemisiyle yaşamıştı dünya. Kimi zaman, haklı bir şekilde, “Bütün Pandemilerin Anası” diye de anılan bu olayın 1920’de sonlanmasının üzerinden de 100 yıl geçti (Taubenberger ve Morens, 2006). İnsanlığın yaşadığı en büyük ve en acılı salgındı bu. Neden mi? Kendinizi bugün; elde ne bir aşı, ne virüs tanı kiti, ne yoğun bakım ünitesi, ne mekanik solunum cihazı, ne antiviral ilaçlar ne de ikincil infeksiyonları önleyecek antibiyotiklerin olduğu, dünya savaşından yeni çıkmış bir yerde düşünün. Anlayacaksınız…
Hangisi daha yıkıcıydı diye soruluyor kimi zaman: 1918’de dünya nüfusu yaklaşık 1,8 milyardı ve bunun dörtte birinden fazlası yani 500 milyon kişi, H1N1 adı verilen virüsle infekte olmuştu. O da koronavirüsler gibi kalıtsal madde olarak RNA taşıyordu. Dünya genelinde aşağı yukarı 18 milyon dolayında insan salgında yaşamını yitirdi. Yani o günkü dünya nüfusunun yüzde 1’inden fazlası, 2 yıl içinde yok oldu (Spreeuwenberg ve ark., 2018). Birinci Dünya Savaşı’nı bitiren bu virüs Osmanlı Devleti’nde de on binlerce can alacaktı.
İlginçtir, 1918 salgını o sırada Birinci Dünya Savaşı (1914-1918) ile boğuşan Avrupa’da değil 1918 Mart’ında ilk ABD’nin Kansas eyaletindeki bir askeri birlikte baş göstermişti. Nisan 1917’de savaşa resmi olarak katılan ABD, Avrupa’ya gönderdiği yüz binlerce asker ile H1N1 virüsünü yaşlı kıtaya da taşıdı (Jordan ve ark., 2019). Sonuç korkunç olmuştu: Çünkü İnfluenza A grubuna dahil olan virüs çok öldürücüydü ve daha da kötüsü, yaşamını kaybedenlerin büyük bölümü -COVID-19’dakinden farklı olarak- sağlıklı insanlardı. 1-4 ve 20-40 yaş grubundakiler ölenler arasında önemli bir orana sahipti. Bu virüs doğduğu yer olan Kuzey Amerika’yı hiç terk etmeyecek ve 2009’da ilk olarak ABD ve Meksika’da ortaya çıkan, domuz gribi salgınına da yol açacaktı.
İspanya’yla ilgisi olmayan İspanyol gribi…
Sorulabilir: “Neden ABD’den kaynaklanan salgın ‘İspanyol Gribi’ diye adlandırılmıştı” diye. Birinci Dünya Savaşı’nda İspanya tarafsız kalmıştı ve dünya basını hastalıkla ilgili gelişmeleri özgürce İspanya’dan dünyaya duyurabiliyordu. Buna karşılık savaşta olan ülkelerde, halkın moralini bozmamak ve düşmana koz vermemek için salgın kayıplarıyla ilgili haberler sansürleniyor ve dışarı sızmıyordu. Hatta Batı dünyasında ve Britanya kolonilerinde yaygınlıkla okunan Londra gazetesi The Times, 25 Haziran 1918 tarihli sayısında, İspanya ve salgını özdeşleştirip, manşetine koyduğu “İspanyol Gribi” ifadesinin dünyaya yayılmasına neden olmuştu (Temel, 2012). 21. yüzyıldaki bir salgında bile ortalığı kaplayan devasa bilgi kirliliği düşünüldüğünde, 100 yıl önce zavallı İspanyolların başına bunun gelmesine şaşırmamak gerek. Anımsanacaktır, ABD’nin sabık başkanı Trump, mevcut salgınla ilgili “Çin virüsü”, “Çin Pandemisi” ifadelerini papağan gibi aylar boyu tekrarlamıştı. 1918’de onun gibi siyasetçiler olsaydı, belki de “İspanyol Gribi” yerine tarihi salgın bugün “Amerikan Gribi” diye anılacaktı.
H1N1 virüsünün 90 yıllık gizemi nasıl çözüldü?
1918 salgını geçtikten sonra bilimcilerin elinde sadece salgının yaptığı yıkıma ilişkin tıbbi kayıtlar kalmıştı. Hastalık etkeninin (patojen) niteliği ve kökeni hakkında hiçbir bilgi yoktu. Hatta doktorlar grip virüsü diye bir etkenin var olduğunu dahi bilmiyorlardı (Grip virüsü 1933’de keşfedilecektir). Salgına “Pfeiffer basili” (günümüzdeki Haemophilus influenzae) denilen bir bakterinin neden olduğu kanısı yaygındı (Temel, 2012).
Alaska’nın Kuzey Pasifik Okyanusu kıyısındaki bir köyü, salgından payını ağır şekilde alan yerlerden biriydi. Brevig adlı bu köyde yaşayan 80 erişkin İnuit Eskimo yerlisinden 72’si salgında ölmüştü. 1951’de Iowa Üniversitesi’nde doktora öğrencisi olan 25 yaşındaki İsveçli mikrobiyolog Johan Hultin, Brevig’de donmuş toprak altında bozulmadan kalan yerli mezarlığında 1918 virüsüne ait bir örnek bulabileceğini düşündü. Mezar alanında kazı yapan araştırmacının ilk karşılaştığı ceset, elbisesiyle gömülmüş bir kız çocuğuna aitti. Hultin, bunun yanında mezarlıkta bulduğu donmuş haldeki başka birkaç cesetten daha akciğer doku örnekleri almayı başardı. Fakat üniversiteye götürdüğü doku parçalarını tavuk yumurtasına enjekte etmesine karşın virüsleri çoğaltmayı başaramadı ve konunun peşini bıraktı.
Bundan 46 yıl sonra yani 1997’de Hultin, Science dergisinde, genç ve parlak moleküler patolog Dr. Jeffery Taubenberger’in başyazar olduğu bir makaleyi görür. Makale, Güney Carolina eyaletindeki bir askeri hastanede 1918’den beri saklanan salgında ölen bir askere ait akciğer dokusundan ayrıştırılan virüse ait kalıtsal maddenin bir parçasına ait diziyi açıklıyordu. Hultin, Taubenberger’i arayarak Brevig’deki mezarlıktan tekrar doku örneği getirmeyi teklif etti. O sırada 72 yaşında olan Hultin, yolculuk masraflarını cebinden ödeyerek Brevig’deki Eskimo mezarlığına gitti ve “Lucy” adını verdiği 20’li yaşlarının ortasındaki bir İnuit kadınından akciğer doku örnekleri aldı ve Taubenberger’in laboratuvarına gönderdi. Araştırma sonuçları tanınmış bilim dergisi PNAS’ta 1999’da yayımlandı. Makale, H1N1’e ilişkin moleküler düzeydeki birçok bilgi yanında, virüsün memelilere kuşlardan geçtiğini de gösterdi. Ondan sonraki birkaç yıl boyunca konuyla ilgili önemli yayımlar yapıldı.
1918’de yaşanan korkunç tablo!
En sonunda, hakkında daha fazla bilgi edinmek için 2005’te, tarihin kaydettiği en öldürücü grip virüsünün, biyogüvenlik düzeyi yüksek bir laboratuvarda tekrar hayata döndürülmesine yani çoğaltılmasına karar verildi. Kısa sürede iş başarıldı ve 1918’in H1N1 virüsünün deney farelerinde yaptığı korkunç hasar gözler önüne serildi. Virüs inanılmaz bir hızda çoğalıyordu. İnfeksiyondan dört gün sonra farelerin akciğerinde saptanan virüs miktarı, başka grip virüsleriyle infekte edilen kontrol farelerindekinden 39 bin kat daha fazlaydı. Farelerin bir bölümü 3 gün içinde ölmüştü, birçoğu ise sadece 2 gün içinde vücut ağırlığının yüzde 13’ünü kaybetmişti. Virüsün öldürücülüğü kontrol grubuna göre 100 kat fazlaydı. Beyin, kalp, karaciğer ve dalak gibi yaşamsal organlara sıçramayan virüs, akciğerlerde çok hızlı ve ağır bir hasar oluşturuyordu. Salgında yaşamını yitirenlerde görülen şiddetli zatürre, organ dokularındaki yaygın enflamasyon (vücudun dıştan gelen zararlı etkene karşı, şişme, iltihaplanma, kızarıklık ve ağrı şeklinde verdiği koruyucu tepki) ve kanamalar infeksiyondan sonraki ilk 4 gün içinde deney hayvanlarında da görülecekti. Başka bir ifadeyle, 18 milyondan fazla insan 1918-1920 arası büyük acılar içinde, akciğerleri sıvı ile dolarak yani boğularak ölmüştü. Bazı insanlar aniden ölmüştü: Sabahleyin sağlıklı olanların öğleden sonra birden ağırlaşıp yolda yığılıp kaldığı görüldü (Temel, 2012). Bugün sahip olduğumuz tıbbi olanakların hiçbirinin bulunmadığı o günlerde yaşanan büyük çaresizlik, insanlığın direncini tümden kırmıştı. Sonradan anlaşıldı ki, yaşam kayıplarının çoğuna sanıldığı gibi H1N1 virüsü değil, onun tükettiği bedenlere son darbeyi vuran bakteri infeksiyonları neden olmuştu. Ellerinde, pandemiden sadece 20 yıl sonra kullanıma girecek penisilin antibiyotiği bile olsaydı ölümlerin önemli bölümü önlenebilirdi. İşte dedelerimizin, ninelerimizin salgını böyle bir şeydi…
“Mikropların pasaportu yoktur, sınır tanımazlar”
Yukarıdaki tümce, 1946’da yani 75 yıl önce kuruluş hazırlıkları yapılan Dünya Sağlık Örgütü’nün (WHO) benimsediği ilk slogandı. İkinci Dünya Savaşı’ndan yeni çıkmış, yorgun bir insanlık için bu sloganın o günlerde pek bir önemi olmamıştı belki de. Fakat mal ve insan dolaşımının yaygınlaşmasıyla birlikte, modern devrin küresel salgınlarının da yolu açılmıştı artık. Mikropların, gerçekten de sınır tanımayan canlılar olduğunun idrak edileceği bir döneme giriliyordu.
Mao Tse-tung gribi
Singapur’da 1957 kışında başlayan “Asya Gribi (H2N2 influenza virüsü)” bir milyonda fazla insanın yaşamını aldı. Bundan 11 yıl sonra 1968’de, bu kez “Hong Kong Gribi (H3N2 virüsü)” kısa sürede dünyaya yayılarak birkaç milyon hayata mal olacaktı. Hatta şu andaki salgında “Çin virüsü” papağanlığı yapan Trump’ın o devirdeki gönül dostları, Financial Times, New York Times, Associated Press (AP) gibi küresel sermayenin basın organları ve bazı sağcı siyasetçiler 1968 salgınına “Mao Tse-tung Gribi” adını takacaklardı (Peckham 2020).
Daha sonra sahneye 1981’de başlayan ve etkisi sürdüren, HIV virüsünün neden olduğu AIDS salgını çıktı. Çoğu zaman, bilgisizce, eşcinsellik ve madde bağımlılığıyla özdeşleştirilen bu hastalık, büyük bölümü Afrika’da olmak üzere 33 milyon kişinin yaşamını aldı. Henüz işini bitirmemiş bu salgın, modern devrin belki de en yıkıcı sağlık sorunuydu (WHO verisi).
Koronavirüs yüzyılı!
20.yüzyılın salgınlarına damgasını vuranlar influenza virüsleri olmuştu, 21. yüzyılda ise bu işi koronavirüsler yaptı. Bir kez daha yinelemek gerekirse COVID-19 etkeni SARS-CoV-2 virüsü şu anda yaklaşık 82 milyon insana bulaştı ve 1,8 milyon kişinin yaşamını yitirmesine neden oldu. Toplam vaka sayısında dünyada başı çeken ilk beş ülke, ABD, Hindistan, Brezilya, Rusya ve Fransa. Toplam yaşam kaybında ise ABD, Brezilya, Hindistan, Meksika ve İtalya liste başı ülkeler. Geçen aylara göre, dünya genelinde resmi olarak saptanan günlük vaka sayıları ortalama 250 binden 600 bine çıkarken yani neredeyse üçe katlanırken, günlük yaşam kaybı 6 bin kişiden 11 bin kişiye sıçramıştır.
Salgın yaşamın her alanında farklı etkiler gösteriyor. Geçen bir yıl içinde yüzlerce olay yaşandı. Bilimsel, ekonomik, tıbbi, toplumsal, psikolojik, çevresel vb. alanlarda akıl almaz gelişmeler oldu. Bunların her biri kendi içinde kapsamlı öyküler barındırıyor. Bu yazıda bunlardan sadece birkaçı ele alınacaktır.
ABD ve Britanya’nın içler acısı durumu!
Dünyanın en iyi 100 üniversitesinden 48’i ABD ve Britanya’dadır. Nobelli bilimcilerin de önemli bölümü buralarda çalışır. Bu ülkelerdeki tıp fakülteleri ve sağlık kurumlarında, iyi bir sağlık sigortanız varsa, dünyanın en gelişmiş sağlık hizmetlerini almanız mümkündür. İlaç, tıbbi alet ve malzeme üreten dünya lideri firmaların da çoğu bu ülkelerdedir. Salgın, biyolojik saldırı gibi büyük ölçekli sağlık sorunlarına karşı önlem alma, hazır olma ve mücadele kapasitesi gibi ölçütlere göre ülkeleri sıralayan Küresel Sağlık Güvenliği Göstergesi (GHSI), bunları 2019’da en iyi durumdaki ülkeler listesinin ilk iki sırasına koymuştu (www.ghsindex.org, 2019 raporu).
Gelin görün ki hem COVID-19 vaka sayısı hem de yaşam kayıplarında ABD epeydir açık ara dünya lideridir. Britanya ise çoğunlukla dünya sıralamasının ilk beş-altı ülkesi arasında olup, yaşam kayıplarında genelde Avrupa lideridir.
Bu tablonun ilk bakışta bize gösterdiği şu: Dünyanın en iyi sağlık hizmeti ve teknolojisinin bulunduğu iki ülkede de halk sağlığı yerlerde sürünmektedir. ABD, Britanya ve Brezilya liderlerinin ortak özelliği, birkaç ay öncesine kadar, salgını ciddiye almayıp, sorumsuz bir yönetim sergilemeleriydi. Gerçi bu siyasetçilerin arkasında başarısızlıklarıyla orantısız bir halk desteği olduğu da bir gerçektir. Trump ağır bir yenilgiye uğradığı son seçimde bile 75 milyona yakın oy (yüzde 47) almıştır. Belli ki salgının denetimden çıkması hem yöneticilerin hem de halkın ortak eseridir.
Bizi kurtarsa kurtarsa aşı kurtarır!
Salgını kontrol edemeyen yönetimler, tek kurtuluş yollarının aşı olduğunun farkındalar. Trump’ın ciddiyetsizliği ve zaafları başkanlıktan gitmesine neden oldu ama Boris Johnson hükümeti ve benzerleri hâlâ yönetimdedir.
Hem hükümet hem de toplum olarak, salgını kontrol eden ülkeleri izlemek yerine, bir kısmı kamu kurumu olan aşıyla ilgili kuruluşlara baskı yapmayı yeğliyorlar. Oxford Aşı Grubu, hükümetin nefesini enselerinde hissettiklerini söylemekten çekinmedi. Hükümetler en sonunda kilidi açacak anahtarı devreye soktular ve aşı işiyle ilgili, araştırma laboratuvarları ve firmalara milyar dolarlık destekler verdiler. Henüz hakkında çok az bilgi sahibi olunan yeni aşıları üreten firmalarla milyar dolarlık sipariş anlaşmaları yaptılar. Aşağıda bununla ilgili öykülerin bazıları yer almaktadır.
Bilimsel kurallar, tıp etiği ve insan sağlığı
Şu anda yeni ilaç ve aşıların son deneme aşamasında insanlarda denenmesi kaçınılmaz bir uygulamadır ve bunun yerine geçecek bir yöntem henüz bilimin elinde yoktur. Bunun nedeni insanın çok karmaşık bir bağışıklık sistemine sahip olması ve kişiden kişiye farklılıklar içermesidir.
Tıbbi etiğe göre ise insanların, bilgileri ve istekleri dışında, araştırmalarda denek (deney objesi) olarak kullanılması kesinlikle yasaktır ama kişiler, sıkı kurallara bağlanmış bir düzen içinde, iyice bilgilendirilerek, gönüllü ve sigortalı olarak bu tür çalışmalara katılabilirler. Bu nedenle, on binlerce insan deneğe gereksinim duyulan aşının Faz 1, 2, 3 klinik testleri sıkı bir denetim altında ilerler. Hatta aşı çalışmalarında, hastalık etkeni olan virüs, bakteri ve parazitlerin, sıkı bir doktor denetimi altında, bazı sağlıklı deneklere kontrollü bir şekilde verilmesi de yaygın bir uygulamadır (Franklin ve Grady, 2001). Bunun COVID-19 aşı denemelerinde yapılıp yapılmadığı bilinmiyor ama yapılma olasılığı vardır (Richards 2020). Çünkü denemeler, bir kısmı yoksul, onlarca ülkede sürmektedir. Kırk yıl öncesine kadar mahkûmlar ve Afrika’daki gibi yoksul insanlar para, zorlama ya da eksik bilgiyle bu denemelere sokuluyorlardı (Lerner 2007).
Politik, ekonomik ve sosyal baskının olduğu, salgının kontrolden çıktığı durumlarda bilimsel kuralların ve tıbbi etiğin göz ardı edildiği bilinen bir gerçektir (Richards 2020). WHO, daha salgının başlarında hastalığın yarattığı çaresizliğin kötüye kullanılabileceği konusunda bizleri uyarmıştı. Ne yazık ki salgının toplum psikolojisini zorladığı, korkunun kol gezdiği bugünlerde, artık halkın da; “artık ne olacaksa olsun”, “ne yapacaksanız yapın” noktasına geldiği görülmektedir. Oysa pandeminin bu feci noktaya gelmesinde, aklın, bilimin ve etiğin göz ardı edilmesinin çok büyük payı var.
AŞILARIN AYAK SESİ DUYULURKEN
Bilimin temeli, şeffaflık ve akılcı eleştiridir!
Aşının icadı, üretimi ve kullanım lisansının alınması çok karmaşık bir bilimsel süreçtir. Bu nedenle aşıyla ilgili araştırma laboratuvarları ve üretimi yapacak firmalar, yürüttükleri çalışmaların bulgularını ve bilgilerini, yetkili resmi kurumlarla paylaşma yanında, saygın, hakemli bilimsel dergilerde de yayımlarlar. Bu sayede yapılan iş bilim dünyasının görüşüne daha doğrusu denetimine açılmış olur. Aşının ne kadar etkili ve güvenli olduğunun bundan daha iyi değerlendirilebileceği başka bir yol yoktur.
Söz gelimi, Rus araştırmacılar Denis Logunov ve arkadaşlarının 4 Eylül 2020’de The Lancet dergisinin sitesinde, online olarak yayımladığı COVID-19 aşısının (Sputnik V adıyla da bilinen) Faz 1 ve 2 bulgularıyla ilgili makale ilk olması nedeniyle oldukça ilgi çekmişti (Logunov ve ark., 2020a). Fakat Temple Üniversitesi’nden Enrico Bucci’nin başyazar olduğu farklı kurumlarda çalışan 16 araştırmacı, aşının etkinliği ve güvenliğini, daha doğru şekilde değerlendirmek için, daha fazla bilgiye gereksinim olduğunu bildiren bir eleştiri yazısı yayımladılar (Bucci ve ark., 2020). Bunun üzerine Logunov ve arkadaşları buna ayrıntılı bir yanıt verdiler ve konu aydınlandı (Logunov ve ark., 2020b). Kısa süre içinde sonuçlanan bu üst düzey tartışmalar, bilimsel denetimin önemini ve nasıl işlediğini gösteren iyi bir örnektir.
Basın bildirisiyle bilimsel sonuç ilanı!
Fakat COVID-19 salgınının neden olduğu zorlamalar nedeniyle, bilimsel kurallara ve tıp etiğine aykırı gelişmeler de yaşanmıyor değil.
WHO’nun 22 Aralık 2020 tarihinde güncellenmiş aşı adaylarıyla ilgili durum raporuna göre, şu anda 61’i Faz 1, 2, 3 aşamalarına yani klinik değerlendirmeye geçmiş toplam 233 aşı çalışması bulunmaktadır. Bu listeye girmemiş başka aşı projelerinin de olduğu bilinmektedir.
COVID-19 aşı çalışmalarında önde görünen, Moderna, Pfizer, BioNTech SE gibi bazı firmaların hisseleri New York Borsası’nda işlem görmektedir. Ne yazık ki bu firmalar aşı çalışmalarının ön sonuçlarını, bilimsel platformlarda yayımlamadan önce sansasyonel basın bildirileriyle duyurmaktadırlar.
Sözgelimi bu işi ilk Amerikan biyoteknoloji firması Moderna yapmıştı: 18 Mayıs 2020’de yayımladığı basın bildirisinde, mRNA-1273 ismi verilen aşının çalışmaları hakkında oldukça olumlu haberler vermiş fakat herhangi bir araştırma bulgusu aktarmamıştı. Bildiri, aşı yolda diye basında sahte bir umut yaratılmasına yol açmış ve borsayı canlandırmıştı. Firmanın hisseleri bir gün içinde yüzde 30 prim yapmıştı (Egan ve Isidore, 2020). Aynı gün piyasaya sürdüğü yeni hisselerden Moderna milyon dolarlar kazanacaktı. Sadece 2020’in ilk 8 ayı içinde Moderna hisselerinin değeri üçe katlanmıştır. Kurulduğu 2010’dan beri henüz tek bir ürün dahi geliştirememiş bir firma için bu para çok kolay kazanılmış bir paraydı (Langreth ve Kresge, 2020).
Piyasa denetleme kurulu, normal zamanda suç olan böyle bir spekülasyon hakkında sadece Moderna’nın kulağını hafifçe çekmekle yetindi. Halbuki bundan yaklaşık iki ay sonra yani 14 Temmuz’da firma araştırmacılarının, The New England Journal of Medicine dergisinde yayımladığı raporda görüldü ki, Mayıs’ta uçurulan haber, mRNA-1273 aşısının sadece 45 kişiyle yapılan Faz 1 denemelerinin ön bulgularıydı (Jackson ve ark., 2020). COVID-19 aşı çalışmalarında Moderna’nın ortağı olan kamu kuruluşu Ulusal Alerji ve Salgın Hastalıklar Enstitüsü (NIAID) ise, Moderna’nın borsa operasyonuyla ilgili sessiz kalmayı yeğleyecekti (Branswell 2020). Bu arada, son 36 yıldır NIAID’in başkanının tanınmış Dr. Anthony Fauci olduğunu da söylemekte yarar var. Önemli bir bilimci olan bu kişinin, Trump’ın ve Moderna’nın arasında sıkışıp, karizmasını çizdirdiği açıktır.
Balon uçurma sırası Pfizer/BioNTech’de
Daha sonra 9 Kasım 2020’de, bu kez Pfizer/BioNTech, mRNA tabanlı BNT162b2 aşısının Faz 3 denemelerinin ilk analiz sonuçlarını yine basın bildirisiyle açıkladı (pfizer.com/news) ve beklendiği gibi firmanın borsa kâğıtları aynı gün içinde yüzde 11 prim yaptı (sadece BioNTech’in hisselerinin değeri geçen yılın ilk 8 ayı içinde iki katından fazla artmıştır (Langreth ve Kresge, 2020). Kurulduğu 2008’den beri -Moderna gibi- henüz kullanılan bir ürün geliştirememiş bir firma için bu da kolay bir kazançtı. Bir paragraf uzunluğundaki kısa bildiri, Faz 3 denemelerinden gelen ön bulguların 8 Kasım 2020’de yapılan ilk analizine göre (yani analizler açıklamadan sadece bir gün önce yapılmıştı), katılımcılara 21 gün aralıkla, iki doz olarak uygulanan aşının yüzde 90 oranında etkili olduğuyla ilgiliydi. Arkasından benzer açıklamalar çorap söküğü gibi geldi: 16 Kasım 2020’de Moderna, 23 Kasım 2020’de de Oxford Üniversitesi, 24 Kasım 2020’de de Rusya’nın Gamaleya Araştırma Enstitüsü (Sputnik V) kendi aşılarının sırasıyla, yüzde 94,5, yüzde 70 ve yüzde 92 etkili olduğunu bildirdiler.
“Görelilik, fizik için geçerlidir, etik için değil…” (Albert Einstein)
Faz 2 ve 3 çalışmalarına katılan on binlerce gönüllü insanın ve nihayette milyarlarca insanın sağlığıyla ilgili bilimsel bir çalışmanın bulguları, neden bilimsel platformlarda değil de, kırık dökük bilgiler içeren basın bildirileriyle duyuruluyor? Şayet firmaların ellerinde yayımlanmaya uygun analiz sonuçları varsa, neden basın bildirisiyle eş zamanlı olarak bilim dergilerinde yayımlanmıyorlar? Saygın ve hakemli bilim dergileri mevcut durumun aciliyetine uygun olarak zaten makaleleri kısa sürede online olarak sitelerine koyuyorlar.
Basın açıklamalarının hemen sonrası meydana gelen finansal gelişmeler bu işlerin kolay paralar kazandırmak için yapıldığını açıkça göstermektedir. Fakat buna gerçekten ihtiyaçları var mıdır? Şu anda, aşı üreticisi büyük firmaların tümü hükümetlerle milyarlarca dolarlık aşı satış anlaşmalarını zaten yaptılar. Büyük bölümü hâlihazırda klinik denemeler için büyük maddi destekler de almış durumdadır.
Sözgelimi Moderna geliştirdiği mRNA-1273 aşısının denemeleri için, ABD hükümetinden 1 milyar dolara yakın destek almıştır. Buna ek olarak 2020 Ağustos’unda 100 milyon dozluk aşı satışı için de hükümetle 1,5 milyar dolarlık sözleşme de imzalamıştır. Pfizer/BioNTech ise aşılarının acil kullanım lisansı alması durumunda, ABD hükümetiyle 100 milyon dozluk aşı için yaklaşık 2 milyar dolarlık anlaşma yapmıştır (Langreth ve Kresge 2020). Amerikan Gıda ve İlaç Yönetimi, aşının acil kullanım izni için yüzde 50 etkili olmasını yeterli görmektedir ki, Faz 3’te olup da bunu karşılamayan aşı adayı neredeyse yok gibidir. Yani artık onlar için hiçbir ticari risk kalmamıştır. Ama yine de, mevcut durumdan en yüksek maddi faydayı sağlamakta bir sakınca görmedikleri anlaşılıyor.
Yiğidi öldürme, hakkını da yeme!
Bu yazı hazırlanırken, Faz 3 denemelerinin ilk kapsamlı sonuçlarını, 8 Aralık 2020’de Oxford Üniversitesi (Voysey ve ark., 2020) ve 10 Aralık 2020 tarihinde de Pfizer/BioNTech yayımladı (Polack ve ark., 2020). Herhalde Moderna, Sinovac ve Gamaleya da ilk kapsamlı Faz 3 bulgularını yakında yayımlayacaklardır.
Fakat bu arada, küçük ama önemli bir ayrıntıyı vurgulamakta yarar var. Aşı icadı, hayvan deneyleri, klinik denemeleri (Faz 1, 2 ve 3), üretimi ve dağıtımı, bilimsel anlamda çok karmaşık olması yanında, maddi olarak da çok masraflı bir iştir. Bu nedenle araştırma laboratuvarları araştırmalarını genelde uluslararası dev ilaç firmalarıyla ortak olarak yürütürler. Mesela Moderna’nın ana ortağı NIAID’dir. Alman şirketi BioNTech SE’nin ana ortağı ise Pfizer’dir. Moderna ve Pfizer Amerikan ilaç devleridir. Oxford Üniversitesi’nin COVID-19 aşı çalışmalarındaki ortağı ise, İngiliz-İsveç ortaklığındaki ilaç devi AstraZeneca’dır. Yukarıda sözü edilen borsa balonlarını uçuranlar, Moderna ve Pfizer idi. Bunlar gibi, hem Londra hem de New York borsalarında kâğıtları işlem görmesine karşın, AstraZeneca’nın şu ana kadar Amerikan firmaları gibi borsa operasyonlarına girmediği görülmüştür.
Bunun nedeni Oxford Üniversitesi’nin aşıyla ilgili birimlerinin (ör., Oxford Aşı Grubu ve Jenner Enstititüsü) yaklaşımıdır. Üniversitenin yaptığı faz denemeleriyle ilgili yayımlarda görüldüğü kadarıyla (Ramasamy ve ark., 2020) (Voysey ve ark., 2020), üniversitenin aşı çalışmalarına sponsorluk yapan 10’dan fazla firma (AstraZeneca), vakıf (Bill ve Melinda Gates Vakfı) ve devlet kurumu olmasına karşın hiçbirinin makalelere müdahale etmedikleri görülmektedir. AstraZeneca sadece aşının (ChAdOx1 nCoV-19) ABD’deki Faz 3 denemelerini oradaki ortağıyla yürütmektedir. Denemelerle ilgili bulgu ve bilgileri içeren makalelerin içeriğine “şimdilik” sadece Oxford Üniversitesi’nin ilgili akademisyenleri karar vermektedir. Bakalım aşının üretimi, satışı, dağıtımı vb. aşamalara gelindiğinde durum ne olacaktır?
Oysa Moderna/Ulusal Alerji ve Salgın Hastalıklar Enstitüsü (NIAID) ve Pfizer/BioNTech SE ortaklıklarında klinik denemelere ve yapılan yayımlara bütün ortakların aktif olarak katıldığı görülmektedir (Polack ve ark., 2020) (Widge ve ark., 2020). Bu durum, yukarıda örnekleri verildiği gibi, bu özel firmaların piyasaya erken aşı balonları salıp maddi fırsatçılık yapmalarına olanak vermektedir.
Aşının ucuzu ve kolay saklananı
Oxford Üniversitesi, aşının mimarı Prof. Sarah Gilbert ve AstraZeneca, en baştan beri aşı çalışmalarına kâr amacıyla kalkışmadıklarını ve maliyetine tüm dünyaya vereceklerini açıklamışlardı. Gerçekten de Pfizer’in 20 $’lık ve Moderna’nın 33 $’lık aşılarının yanında Oxford Üniversitesi ve AstraZeneca’nın 4 $’lık aşısı oldukça ucuzdur (Tablo 1).
Bunun bizi ilgilendiren kısmı bilimsel gerekçesi: Oxford Üniversitesi’nin ChAdOx1 nCoV-19 aşısında, şempanzelerde soğuk algınlığına neden olan bir adenovirüsün (Y25 türü) genetik yöntemlerle zayıflatılmış ve zararsız hale getirilmiş (yani rekombinant) bir varyantı (ChAdOx1) taşıyıcı (vektör) olarak kullanılmaktadır. Virüsler, hücrelerin kapısını açıp içine girme ustası olduklarından, içeri sokulmak istenen kimyasallar için ideal nakil araçlarıdır. Sözgelimi “gen tedavisinin” gözde araçlarıdır. Bu nedenle, SARS-CoV-2 virüsünün bulaşmasında ve yayılmasında temel yapıtaşı olan S (spike) proteinine ait gen bu virüse aktarılmıştır. Aşı kola zerk edildikten sonra canlı ama çoğalamayan (yani felç edilmiş) virüs, hücrelerin içine girer ve taşıdığı genetik bilgi kullanılarak yeni S proteinleri sentezlenir. Bunlar kişide bağışıklık sistemini uyarırlar ve gerçek virüs saldırısına karşı savunma sistemini hazır hale getirirler.
Bu aşı hazırlama yöntemi, günümüzün moleküler biyologları tarafından iyi bilinen, klasikleşmiş bir metottur. Bu nedenle aşının icadı ve büyük miktarda üretimi kolaydır. Ulaşımı ve saklanma sıcaklığı, Moderna ve Pfizer aşılarına göre çok daha yüksektir. Altı ay boyunca ev tipi buzdolaplarında saklanabilmesi, onun kırsal kesimde ve yoksul ülkelerde dağıtımını kolay hale getirmektedir. Çocuklarda ve yaşlılarda güvenle kullanılabilir ve güçlü bir bağışıklık yanıtı oluştururlar.
Sorunlar da yok değil
Fakat bu tip aşılardaki temel sorunlardan biri, kişide daha önce adenovirüslere karşı oluşmuş bir bağışıklık varsa ya da immün sistem ona karşı yeni bir tepki oluşturduysa, aşıya verilecek immün yanıtın zayıf olabilme ihtimalidir. Çünkü kişinin bağışıklık sistemi virüsü tanıyarak ya da hatırlayarak, daha işini yapamadan onu etkisiz hale getirebilecektir. Bu tatsız durum, özellikle aralıkla iki doz halinde vurulan COVID-19 aşılarında sorun olabilir. Çünkü şayet kişide ilk dozdan sonra böyle bir ters bağışıklık tepkisi gelişirse, ikinci dozun uygulanması olanaksız hale gelecektir.
Adenovirüsler soğuk algınlığına neden oldukları için, insanlar arasında yaygınlıkla dolaşan virüslerdir. Özellikle azgelişmiş ülkelerde birçok kişide adenovirüse karşı oluşmuş antikorlar vardır. Yaşlandıkça viral infeksiyonlarla karşılaşma oranı arttığı için, bu tip insanlarda adenovirüslere karşı daha fazla çeşitte antikor bulunur. Bu sorunu aşmak için, Oxford aşısında vektör olarak, insanların pek karşılaşmadığı “şempanze adenovirüsü” kullanılmıştır. Fakat şu ana kadar bu tip vektörü kullanan herhangi bir aşının bulunmadığı da akılda tutulmalıdır.
Nükleik asit aşı teknolojileri
Pfizer/BioNTech ve Moderna/NIAID gruplarının aşıları mRNA aşılarıdır. Bu aşılarda, SARS-CoV-2 virüsünün S proteinine ait genetik bilgiyi taşıyan haberci-RNA (messenger RNA, mRNA) molekülü, lipid (yağ) molekülerinden yapay olarak oluşturulan nano boyuttaki mini kesecik ya da küreciklerin içinde hapsedilmiş haldedir. Lipid kesecikler, hem mRNA molekülünün enzimler tarafından parçalanmasına engel olur hem de onun hücre zarını geçip, içeri (sitoplazmaya) sokulmasını sağlar. Burada temel amaç, virüse ait antijen özelliği taşıyan bir proteini insan hücrelerine sentezletmektir. Yani hücrelerimiz minik birer aşı fabrikasına dönüştürülmektedir. Aşıda virüse ait hiçbir protein yoktur, onun yerine 1273 aminoasitten oluşan tek bir proteinine ait genetik bilgiyi taşıyan bir mRNA molekülü vardır.
mRNA molekülü, hücresel yapıdaki bütün canlıların protein sentez işleminde kullandığı doğal bir moleküldür. Molekülün görevi, kalıtsal madde olan DNA üzerindeki proteine ait genetik bilgiyi, hücrelerin protein sentez fabrikası olan ribozomlara iletmektir. Çünkü ribozomlar sentez için gereken özel genetik bilgiyi ancak mRNA molekülünden alabilirler, DNA’dan doğrudan okuyamazlar. Yani bunlar bilgi ileten, aracı moleküllerdir. SARS-CoV-2 virüsünün genetik maddesi RNA olduğu için, bundaki bilgi ribozomlar tarafından doğrudan okunup, protein sentezi yapılabilir. Aşılamayla kişiye verilen lipid kürecikleri lenf dokusundaki hücreler dahil olmak üzere, bağışıklık sistemine ait hücrelerin içine girerler ve buradaki ribozomlar, mRNA üzerindeki bilgiye göre virüse ait S proteinlerini sentezlerler. Antijen denilen bu proteinler kişinin bağışıklık sistemindeki farklı türdeki savunma mekanizmalarını harekete geçirir ve kişi salgın sırasında gerçek virüs ile infekte olduğunda aşının önceden hazırladığı savunma kalkanı tarafından etkisiz hale getirilirler.
Bu tip aşılar çok yenidir ve bugüne kadar, bu yöntemle üretilip, insanda kullanım lisansı almış herhangi bir aşı bulunmamaktadır. Fakat Pfizer/BioNTech’in BNT162b2 aşısı şu anda Kanada, Bahreyn, Britanya ve Suudi Arabistan’da acil kullanım izni almıştır. ABD de ise iznin eli kulağında olduğu söyleniyor.
mRNA içeren aşının insanda kullanımı güvenli mi?
Bu tip nükleik asitlere dayalı aşıların insanda kullanımını güvenli olup olmadığı büyük merak konusudur. Esas endişe kaynağı ise aşının, insanların genetik yapısını bozup bozmayacağıdır. Başta söylemek gerekirse mRNA aşılarında böyle bir tehlike söz konusu değildir. Çünkü mRNA’daki bilginin hücrede işlendiği yer sitoplazmadır. Genetik maddemiz olan DNA ise, kendine ait bir zarla sitoplazmadan ayrılmış olan çekirdek içinde yer almaktadır. Bunu basit bir örnekle açıklamak gerekirse, şeftalinin yenen kısmı hücrenin sitoplazmasına, sert çekirdeğin bulunduğu orta kısım ise DNA’nın hücrede bulunduğu yere denk gelir. Bu nedenle hücredeki de, şeftalideki de “çekirdek” diye adlandırılırlar. mRNA zarı aşıp, çekirdek içine erişemez fakat büyük bir terslik olup da girebilse dahi, DNA’nın yapısına katılması, onda bir hasar ya da değişiklik yapması olanaksızdır.
DNA ve RNA iki farklı nükleik asit molekülüdür fakat gerçekte bunların aşıları birçok benzer özellik taşırlar. Antijen bir protein molekülüyse ve bunun sentezi için gereken genetik bilgi DNA tarafından taşınıyorsa ve bu da aşıda kullanıldıysa bu kez söz konusu olan DNA aşısıdır. Bu tip aşının hedefi çekirdektir yani kalıtsal maddemiz olan DNA’nın hücrede bulunduğu yerdir. Aşıdaki DNA’nın taşıdığı bilgi de burada işlenecektir. Başka bir ifadeyle kendi DNA’mız ile dışarıdan eklenen DNA bir araya gelecektir. Bu nedenle, DNA aşılarının taşıdığı bazı genetik güvenlik sorunları, mRNA aşılarına da atfedilmektedir. Fakat bu yersiz bir endişedir. mRNA’nın taşıdığı bilgi çok küçüktür ve kısa süre sonra molekül tamamen parçalanıp ortadan kalkacaktır. Zaten hem mRNA hem de lipidnanopartikül çok dayanıksız moleküller oldukları için aşının -70°C’de (ör., Pfizer/BioNTech aşısı) nakledilmesi ve birkaç gün içinde tüketilmesi gerek. Aynı yönteme dayalı Moderna/NIAID aşısının da -20°C’de saklandığında 6 aylık bir raf ömrü olduğu bildirilmiştir.
Avantajları
RNA tabanlı aşıların kendine özgü avantajları bulunmaktadır. Örneğin mRNA’nın kendisinin bağışıklık sistemini aşırı uyarıcı bir özelliği vardır. Molekülün bu özelliği ilk zamanlarda bir endişe kaynağıydı fakat taşıyıcı olarak lipid nanopartikülleri (LNP) kullanıldığında, içindeki mRNA bağışıklık sistemi tarafından fark edilmez. Daha da önemlisi bağışıklık sistemi tarafından tanınmadığı için, insanlarda LNP’ye karşı daha önce oluşmuş bir bağışıklık yanıtı da bulunmaz. Oysa daha önce söylendiği gibi, vektör olarak virüslerin kullanıldığı aşılarda kimi zaman vektörün kendisi daha işini yapamadan, bağışıklık sistemi tarafından hatırlanıp yok edilebilmektedir.
Aşıların virüs tabanlı olanları, insan dahil memelilerden elde edilen hücre kültürlerinde üretilirler (Sinovac, Oxford, Gamaleya aşıları gibi). Çok tehlikeli hastalık etkenlerini büyük miktarda çoğaltmak zaman isteyen ve çok riskli bir iştir. Oysa nükleik asit aşılarını üretmek için canlı virüse hiç ihtiyaç yoktur. Laboratuvarda yapay olarak sentezlenen lipid ve nükleik asit molekülleri aşıyı hazırlamak için yeterlidir. Küçük hacimlerde, büyük miktarda mRNA molekülü sentezlemek kolay olduğu için bu aşıları üretmesi hızlı ve tehlikesizdir.
Gerçi sorun da yok değil
Bu tip aşılarda temel mesele, aşıda virüsün sadece S proteininin bulunmasıdır. Salgın ilerledikçe, bu proteinin geninde meydana gelecek mutasyonların, vücudun aşıya karşı ürettiği bağışıklık yanıtını kullanışsız hale getirme olasılığı vardır. Yani düşman kamuflajını değiştirince savunma sistemi artık onu tanıyamaz hale gelecektir.
Aynı şekilde, salgın sırasında insanda gerçek infeksiyonu yapan tam teşekküllü bir virüstür. Hastalanıp iyileşmiş kişilerde yapılan antikor analizleri, bağışıklık sistemimizin sadece S proteinine karşı değil, örneğin virüsün RNA’sını sarmalayan N protenine karşı da güçlü bir bağışıklık yanıtı verdiğini göstermiştir. Bu nedenle tek bir proteine karşı oluşan bağışıklık yanıtı kimi zaman zayıf kalmakta ve kişiyi gerçek virüse karşı koruyamamaktadır. Zayıflatılmış ya da tamamıyla inaktive edilmiş virüslere dayalı klasik aşıların bu açıdan bir avantajı vardır. Onlar gerçek hastalık etkenine benzedikleri için, vücutta antikor üretimi (yani B hücreleriyle sağlanan humoral bağışıklık yanıtı) yanında, T hücrelerine dayalı hücresel bağışıklık yanıtını da geliştirirler. Böylece bağışıklık sisteminin elindeki çok çeşitli savunma (ya da saldırı) araçlarının devreye sokulabilmesi mümkün olur.
Çin’in Sinovac aşısı
Şu anda Çin’e ait en az 10 aşı adayı klinik denemelere (Faz 1, 2, 3) geçmiş durumdadır (WHO verisi). Bunlar içinde adı en fazla duyulan ise, aşı konusunda Çin’in deneyimli firmalarından Sinovac’ın CoronaVac aşısıdır. Kuruluşundan birkaç yıl sonra yani 2002 sonunda baş gösteren ilk SARS salgınında da aşı geliştirmeye çalışan firmanın koronavirüs infeksiyonu hakkında ciddi bir birikimi bulunmaktadır.
Bu aşı, 18. yüzyılın sonundan beri uygulanan aşıların mantığına ve tekniğine dayanarak hazırlanmış klasik bir üründür. Burada kişiyi salgından korumak için hastalık etkeninin kendisi kullanılmaktadır. İnsanların az miktarda virüs ya da bakteriye yapay şekilde maruz bırakılarak bağışıklık kazanmaları sağlanmaktadır.
Çin’de 1695 yılına ait bir tıp kitabında çiçek hastalığına karşı farklı şekillerde aşılama yapıldığı yazılıdır. İlk yöntemde, hastanın yaralarına sürülen iltihaplı pamuk parçalarını sağlıklı çocukların burnuna koyarlarmış. Bir başka uygulama ise, hastalığı geçirmiş çocukların elbiselerinin sağlıklı çocuklara giydirilmesiymiş. Böylece çocukların hastalığı hafif bir şekilde atlatıp bağışıklık kazanmaları sağlanırmış. Daha sonra 18. yüzyıl başında, hastanın yaralarından alınan kabukların toz halinde çocukların burunlarına gümüş borularla üflenmesine geçilmiş. Zaman içinde hastaların yaralarındaki iltihabın, kolda kesik açılarak deri altına verilmesine başlanmış (Leung 2011).
Bu yöntemlerin 17. yüzyılda, belki de çok daha öncesinde Çin’den başka yerlerde de örneğin Hindistan’da, Kuzey Afrika’da ve Kafkaslarda kullanıldığı sanılmaktadır. Kafkas tüccarların Osmanlı devletine getirdiği aşılama uygulamasının oradan İngiltere’ye geçtiği kayıtlarda yer almaktadır. 19. yüzyılın sonlarına doğru gelindiğinde büyük Fransız mikrobiyolog Louis Pasteur’un hastalık etkenini çeşitli yollarla -örneğin yüksek ısıyla- zayıflatarak ya da inaktif hale getirerek (yani “öldürerek”) aşı olarak kullanmaya başladığı görülecektir. İşte Sinovac aşısının temeli neredeyse 150 yıl önce atılmış bir yönteme dayanmaktadır.
CoronaVac’ın özellikleri
Sinovac’ın CoronaVac aşısı, SARS-CoV-2 virüsünün yeni bir varyantı olan CZ02 suşundan hazırlanmıştır. Virüsün üretimi için Afrika Yeşil Maymununun böbrek hücre hattı (Vero) kullanılmaktadır. Vero hücreleri içinde çoğaltılan virüsler, önce kimyasal madde kullanılarak, soğukta iki kez inaktive edilir. Daha sonra bu virüsler ince bir tabaka halinde aluminyum hidroksit yüzeyine tutturulur (adsopsiyon). Aluminyum hidroksit adjuvan olarak iş gören bir bileşiktir. Adjuvan, vücudun bağışıklık yanıtını artırmak amacıyla bazı aşıların içine katılan ilave bir maddedir. Bunun klasik aşılardaki görevi çok önemlidir. Şayet adjuvan güvenliyse ve uyarma işini iyi yaparsa, daha düşük bir aşı dozuyla istenen bağışıklık yanıtı alınabilir. Böylece aşıda yüksek miktarda antijen kullanmanın yarattığı sakıncalar giderilmiş olur.
CoronaVac aşısında koruyucu yoktur ve 2 ila 8°C arasında uzun süre saklanabilir. Sıvı haldeki aşının iki hafta ara ile iki doz halinde omuz kasına (deltoid) vurulması gerekmektedir. Aşılar, tek kullanımlık iğnelerin içinde (0,5 ml) hazır halde üretilmiştir.
Klinik denemelere yani Faz 1, 2 ve 3’e başlanmadan önce aşının güvenli olup olmadığı, insan olmayan primat dahil farklı hayvanlarda denenmiş ve belirgin bir yan etki görülmemiştir. Primatlarda aktif virüslerle yapılan infeksiyon çalışmalarında ise aşının dikkate değer bir koruma sağladığı bulunmuştur (Butantan Enstitüsü, 2020. Clinical Research Protocol v2.0).
Viral infeksiyonla immün yanıt arasındaki ilişki çok karmaşıktır. Bu tip aşılarda en büyük sorun, aşı vurulmasından sonra kimi zaman bağışıklık sisteminin aşırı uyarılıp, kişide daha ağır bir hastalık tablosunun ortaya çıkmasıdır. Konu aşağıda “antikora bağlı infeksiyon” alt başlığında kısaca açıklanmıştır.
Tercihiniz klasik mi yoksa modern aşı mı?
Aslında en eski ve bilindik bir yöntemle hazırlanan bu klasik aşının salgına karşı ne kadar başarılı olacağı, bilimciler arasında merak konusudur. Çünkü şu anda nükleik asit tabanlı veya genetik mühendisliği ürünü viral vektörlerin kullanıldığı, henüz uygulama başarısı gösterememiş ama son teknoloji, ışıl ışıl parlayan aşıların boy gösterdiği 100 milyarlarca dolarlık pazarda CoronaVac’ın şansı nedir, hep birlikte göreceğiz. Şayet COVID-19 pandemisinde güvenli ve koruyucu ise, geçmişteki uygulamalarıyla kendini kanıtlamış, basit ve mütevazı bir yöntemin büyük bir sorunu halledebileceği bir kez daha anlaşılmış olacaktır. Daha da önemlisi, çaresizlikle pandemi arasında sıkışıldığı, aciliyet taşıyan böyle günlerde, yeterince sınanmamış, henüz kullanıma girmemiş ultra teknoloji ürünlerini ilk adımda piyasaya sürmenin pek de gerekli olmadığını gösterecektir.
Sinovac’ın Türkiye’deki Faz 3 denemeleri
Çin’de virüs yayılımı azaldığı için aşının Faz 1, 2, 3 klinik denemeleri Brezilya, Endonezya, Türkiye, Filipinler ve Şili’de sürdürülmektedir. Türkiye son birkaç aydır COVID-19 vakalarının hızla tırmandığı bir ülke olarak Faz 3 aşı denemeleri için ideal bir yer haline gelmişti.
Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı, Hacettepe Üniversitesi ile birlikte Sinovac aşı denemelerinin ortağıdır. Aşının Faz 3 çalışmalarına Türkiye’nin farklı bölgelerinden 18-59 yaş aralığındaki (bir kısmı sağlık çalışanı) 13.000 erişkin denek dahil edilmiştir ve ilk gönüllünün denemeye katıldığı tarih 14 Eylül 2020’dir (Tablo 1) [Bilgiler ABD’nin Ulusal Tıp Kütüphanesi’ndeki, Klinik Denemeleri web sitesinden (clinicaltrials.gov) derlenmiştir. Deneme no: NCT04582344]. Deneklere 14 gün arayla iki doz aşı vurulmaktadır. İlk 1300 kişinin iki doz olarak aşılanması tamamlandıktan sonra, aşının güvenli olup olmadığı değerlendirilecektir. Güvenli olduğu görülürse ikinci 1300 kişilik grubun aşılanmasına devam edilecektir. Bu grup kendi içinde 650 kişilik iki alt gruba bölünecek ve bunlardan birine CoronaVac aşısı, öteki alt gruba ise etkisiz bir karışım verilecektir (plasebo). Daha sonra bütün gönüllüler denemelere katılacaktır.
Çalışmadaki son gönüllüden verilerin alınmasını takiben, “aşının etkinliğine dair ilk ön değerlendirmenin” yapılacağı tahmini tarih olarak 15 Şubat 2021 belirlenmiştir. Denemelerin tahmini bitiş tarihi ise 15 Nisan 2021’dir (Tablo 1). Bu tarih, çalışmadaki son gönüllünün son ziyareti sırasında (aşının yan etkileri, etkinliği, immünogenisitesi gibi) “bütün verilerin” alınacağı zamanı göstermektedir. Sonuçların istatistiki ve bilimsel analizi için 1-2 ay gerekeceği düşünüldüğünde, şu andaki takvimin sorunsuz çalışması durumunda, CoronaVac aşısının bizdeki Faz 3 deneme sonuçları, en iyi olasılıkla 2021’in Haziran başında belli olacaktır (Tablo 1).
Bu yazının bulunduğu dergi sayısı piyasaya çıktığında, Sinovac aşısının bizdeki Faz 3 denemelerinin ilk yarısı tamamlanmış olacaktır. Türk toplumuna özel olan bulgular çok önemli. Çünkü Faz 3 denemeleri, aşı çalışmalarının en zahmetli ve başarısı en düşük aşaması (Amanat ve Krammer, 2020). Bunun nedeni, aşının farklı bölgelere, etnik kökenlere vs. sahip on binlerce insandaki etkilerinin bu fazda görülecek olmasıdır. Denek sayısı arttıkça, aşının sınanması daha gerçekçi ve güvenilir hale gelmektedir. Sözgelimi, mevcut salgın, her ülkede tarağın dişleri gibi aynı şekilde ilerlemiyor. Her insanın fizyolojisi de tıpatıp aynı değildir. Kişilerin geçmişte yaşadığı bağışıklık öyküleri de farklıdır. Bu listeyi uzatmak olasıdır.
Örneğin COVID-19 salgınının en fazla yaşam kaybına yol açtığı toplum kesimi 60 yaş üstü ve özellikle de altta bir takım kronik hastalığı olanlardır. Bizdeki denemelere sadece 18-59 yaş arası ve anlaşıldığı kadarıyla çoğu sağlıklı olan denekler alınmıştır. Bu yaş sınırları dışındaki vatandaşlarımıza, özellikle de 60 üstü yaşlılara, elde Faz 3 deneme verisi olmadan nasıl aşı vurulacaktır? Aynı soru 18 yaş altı çocuklar ve gençler için de geçerlidir.
Oysa Sinovac firması, 2020 Kasım başında Çin’de yaptığı Faz 3 denemelerine, 60 yaş üstü 260 erişkini de katmıştı (clinicaltrials.gov, deneme no: NCT04617483). Bu yılın Mayıs sonunda (Tablo 1) tamamlanacağı tahmin edilen denemedeki bu 260 kişinin sonuçları beklenip, bizim yaşlılarımıza aşı ondan sonra mı vurulacaktır?
Aynı şekilde Sinovac’ın 18 yaş üstü toplam 13.060 deneğin katılımıyla, 21 Temmuz 2020’de Brezilya’da başlattığı Faz 3 denemelerinde, 60 yaş üstü 1260 erişkin de yer almaktadır (Palacios ve ark., 2020). Fakat, firmanın 11 Aralık 2020’de güncellediği deneme takvimine göre, bu çalışmanın “ilk ön sonuçlarının” en erken 2021 Eylül’ünde (yani 9 ay sonra) alınacağı tahmin edilmektedir (clinicaltrials.gov, deneme no: NCT04456595).
Hangi ülkeler kullanım lisansı verdi?
Sinovac aşısı, 2020 Temmuz’undan beri “sadece Çin’de” riskli grupların aşılanması için kullanımdadır.
Yaşam kayıplarında dünya ikincisi Brezilya’nın salgına tuş olmasının baş sorumlularından başkan Jair Bolsonaro, baştan beri Sinovac aşısına karşı olduğunu söylese de, ülkesindeki bazı eyalet valilerinin Faz 3 sonuçlarını beklemeden, Ocak 2021’de halkı aşılamaya başlayacakları bildirilmektedir. CoronaVac aşısının bir dozu eyaletlere 10 $’ın biraz üzerinde mal olacaktır.
Sinovac’ın şu andaki kapasitesi yılda 300 milyon doz aşı üretebilecek durumdadır. İki doz vurulduğu düşünüldüğünde bu miktar 150 milyon kişiye yani Çin’in nüfusunun onda birine yetecek miktardadır. İlk aylarda aşının doz fiyatı Çin’de 60 $ kadarmış, fakat Endonezya’nın devlet şirketi olan Bio Farma’nın aynı aşıyı 13,60 $’a mal edeceği bildirilmiştir (Tan 2020).
Türkiye’ye Sinovac aşısının 2020 Aralık ortasına doğru geleceği haberleri yazılıyordu. Ama henüz bir gelişme yok.
Rusya’nın COVID-19 aşısı
Başkan Vladimir Putin 11 Ağustos 2020’de Rusya’nın Gam-COVID-Vac (Sputnik V) aşısının, insanlarda kullanımına izin verildiğini açıkladı. Böylece Rusya aşıya lisans veren ilk ülke oldu. rAd26-S ve rAd5-S virüslerini vektör olarak kullanan ve S protein geni içeren iki ayrı aşı 21 gün arayla vuruluyor. Aşıda vektör olarak kullanılan adenovirüsler, genetik mühendisliğiyle infeksiyon riski ortadan kaldırılmış (zayıflatılmış) rekombinant insan virüsleridir. Bu virüslere SARS-CoV-2 virüsüne ait S protein geni konulmuştur (Tablo 1).
Daha önce söylendiği gibi insanlarda adenovirüslere karşı önceden oluşmuş antikorlar aşıya zarar verebilmektedir. Rus araştırmacıların her dozda ayrı bir adenovirüsü vektör olarak kullanma düşüncesi, oldukça ilginçtir. Şöyle ki, şayet ilk dozdan sonra vektöre (yani rAd26) karşı kişide zarar verici antikorlar oluşursa, farklı bir vektör kullanılarak bunların ikinci dozdaki vektöre (rAd5) zarar verme olasılığı ortadan kaldırılmış olacaktır.
Sputnik V aşısının bir başka avantajı, hem donmuş hem de dondurularak kurutulmuş (liyofilize) halde, yani iki farklı formülasyona göre hazırlanmış olmasıdır. Özellikle toz halindeki aşı formu, üretimi biraz masraflı olsa da, aşının yoksul ve kırsal bölgelere bozulmadan erişimini sağlayacak özelliktedir. Fakat bu tip aşının getirdiği bir güçlük, eskiden penisilin iğnelerinde yapıldığı gibi, toz halindeki aşının vurulmadan önce sıvı katılıp çözünmesi gereğidir.
Bu aşıya neden Sputnik V adının verildiğini merak edenleriniz olabilir. “V”, aşı anlamına gelen “vaccine” kelimesinin ilk harfini temsil etmektedir. “Sputnik” ise Rusçada “uydu” anlamına gelmektedir. İnsanlığın görkemli uzay macerası, Sovyetlerin 1957’de atmosfer dışına gönderdiği Sputnik 1 isimli yapay uyduyla başlamıştı. Dört yıl süren Sputnik programının 1961 Mart’ında başarıyla tamamlanmasından birkaç hafta sonra astronot Yuri Gagarin, uzay yolculuğuna çıkan ilk insan olacaktı.
Biz gidelim, istim de arkadan gelsin!
Abdülmecid’in oğlu 35. Osmanlı padişahı V. Mehmet Reşad’a atfedilen tanınmış öyküye göre, tahta çıktıktan kısa süre sonra yani 1910’da “Saltanat yatları” Savarona ve Ertuğrul’a ek olarak yeni aldığı buhar motorlu “Söğütlü” yatına ilk bindiğinde, çevresindeki avanesiyle bir süre beklemiş, sonra da “Hadi artık gidelim” diye buyurmuş. Fakat yatın kaptanının, “Beklemek zorundayız, istim henüz gelmedi” sözü üzerine Sultan Reşad da, “Biz gitmeye başlayalım, istim de arkadan gelsin” demiş.
Şu anda salgının yönetiminde her yanıyla büyük başarısızlık gösteren ülkelerin sadece yöneticileri değil yarı yarıya suçlu olan halkları da; “kardeşim insanlar ölüyor, beklenecek zaman değil, etiği, bilimi, bulguların yayımlanmasını şu bunu düşünecek halimiz yok” diyorlar. “Aşı zararsız ve biraz da koruyucu ise vurun gitsin, yetti artık”. Salgının ilk aylarında biraz ciddiyet ve sorumluluk gösterilsin çağrılarına kulak tıkayanlar, şimdi bu nakaratları dillendiriyorlar. Akla ve bilime uyulmadığı için bu noktaya gelinmedi mi? Cahil ve sorumsuzlar baştaki gibi, şimdi de ortalıktalar. Oysa bakın biraz disiplinli davranan uluslar örneğin Vietnamlılar salgına tuş olmadılar.
Yarım yamalak Faz 3 sonuçlarına rağmen aşılara “Acil Kullanım Lisansı” verilmeye başlandı. Britanya, Kanada, Çin, Bahreyn, Suudi Arabistan, Rusya, Endonezya, Birleşik Arap Emirlikleri bunlardan hemen akla gelenler. ABD başta olmak üzere, başka birçok ülkede ise izinlerin eli kulağında deniyor. Günümüz liderlerinin büyük bölümünün bilgi düzeyi ve liderlik anlayışı 110 yıl önceki Sultan Reşad’tan farklı değil. O (yönetimi 1909-1918) ve onun benzeri krallar, imparatorlar, başkanlar, sultanlar, prensler dünyayı 1918 pandemisine taşımıştı.
Yahu yeni aşı geliştirmek hani zordu?
COVID-19 pandemisiyle birlikte aşı konusu gündeme gelince, yeni aşı geliştirmenin birçok riskler taşıdığı, işin yıllarca sürdüğü hep yazıldı. Viral aşılarla bağışıklık sistemi arasındaki ilişkinin çok karmaşık olduğu, bu nedenle her an beklenmedik bir sorunun çıkma olasılığının yüksek olduğundan söz edildi.
Fakat gelin görün ki, deneme sonuçlarıyla ilgili yayımlanan makalelere bakıldığında; Oxford Üniversitesi (Folegatti ve ark., 2020; Ramasamy ve ark., 2020; Voysey ve ark., 2020), Pfizer/BioNTech (Polack ve ark., 2020) ve Moderna (Jackson ve ark., 2020; Widge ve ark., 2020; Anderson ve ark., 2020) firmasınınki gibi, daha önce hiç kullanılmamış yöntemlere göre hazırlanan aşıların denemelerinde dahi hiçbir sorun olmadığı anlaşılmakta. En klasik ve güvenilir aşı hazırlama yöntemini kullanan Sinovac’ın (Zhang ve ark., 2020; Palacios ve ark., 2020) ve yine bilindik ama ondan biraz daha modern bir yöntem kullanan Rus Gamaleya’nın (Logunov ve ark., 2020a) aşılarında da sorun yok görünüyor. Bu aşıların Faz 1, 2 ve/veya Faz 3 deneme sonuçları harika. Ciddi bir yan etkileri yok, iyi tolere ediliyorlar, hepsi immünogenik yani hücresel ve humoral bağışıklık yanıtı oluşturuyorlar, 60 yaş üstü erişkinlerde güvenli, virüs infeksiyonuna karşı gençlerdeki kadar olmasa da koruyucu. Yayımlanan sonuçları okuyanlar, daha önce aşı hazırlanmasıyla ilgili söylenen olumsuzlukların hiçbirinin gerçekleşmediğini görüp biraz şaşırıyorlar. İlk kez kullanılan, en modern yöntemlere göre hazırlanan aşılar dahi saat gibi çalışıyor. Aşı uzmanlarının korktuğu, örneğin “antikora bağlı infeksiyon” benzeri bir terslik hiç olmadı, fakat uzmanlar bunun aylar sonra dahi ortaya çıkabilecek sinsi bir sorun olduğunu biliyorlar.
Bu nedenle standart aşı geliştirme protokollerinde en kısa Faz 3 deneme süresi 12 aydır. Bir yıllık deneme sonuçlarının istatistik ve bilimsel analizi kesinleşmeden hiçbir aşıya bugüne kadar kullanım lisansı verilmemişti ve bunun insan sağlığıyla ilgili çok haklı gerekçeleri vardı. Şimdi bu protokollerdeki bazı deneme aşamalarının atlanarak sürecin kısaltıldığı görülmektedir. Bu yanlış uygulamalara rağmen, gerçekten de ciddi aksilik çıkmaz ise, aşıyla ilgili eski bilimsel gelenek ve yaklaşımların herhalde ağır bir sorgulaması yapılacaktır.
Aşıların Faz 3 deneme sonuçlarıyla ilgili akla takılan kimi sorular
1) Aşıyla verilen SARS-CoV-2 virüsüne ait genetik bilgiye göre sentezlenen S proteinine (yani antijene) karşı deneklerde oluşan antikorların (yani IgG, IgA, IgM, IgE) miktarı nedir ve ne süreyle kan dolaşımında kalıp koruma sağlamaktadırlar? Bu antikorlar vücudun farklı yerlerinde koruyuculuk yapmaktadır. Sözgelimi IgA üst solunum yollarının, IgG ise alt solunum yollarının koruyucusudur. Aşıların IgG antikor oluşumunu sağladığı bilinmektedir, fakat IgA antikoru oluşturan bir aşı var mıdır?
Kanda en az 6 ay süreyle koruma yapmayan bağışıklık cevabının pek yararı olmayacaktır çünkü insanlara bir yıl içinde, aynı aşıyı 4-5 kez vurma olanağı yoktur. Ancak Faz 3 çalışmalarının, denek sayısının on binlerin üzerine çıkacağı ileriki aşamalarında, kandaki antikor miktarıyla COVID-19’a karşı gelişen koruma arasındaki gerçek ilişki kanıtlanabilecektir.
2) Aşılama sonrası antijen-antikor bağlanması ve etkileşimine dair biyokimyasal test sonuçları nedir? Deneklerde virüs proteininin değişik yerlerine (epitop) bağlanacak çeşitte antikor (ör., monoklonal, poliklonal vb.) oluştu mu? Antijen-antikor bağlanması güçlü mü? Deneklerde oluşan antikorlar, hastalık etkenine yani gerçek virüslere bağlanıp onları nötralize edebiliyor mu? Bu soruların yanıtları “evet” değilse, yeni antikorların koruyuculuğu sınırlı kalacaktır.
Deneklerde oluşan antikorlar, virüsün solunum yollarımızı döşeyen epitel hücrelerine bağlanmasını engellemelidir. Bunun yolu ise, yeni antikorların virüsün hücre yüzündeki reseptörlere bağlanmasını sağlayan S proteinindeki özel bölgelerini kapatacak yetide olmasıdır. Virüse bir şekilde bağlanan ama onun infeksiyon yapmasını önleyemeyen aşı yararsızdır.
3) Aynı şekilde aşı denemelerinde temel hedef, en az miktarda antijen (aşı) ile en etkili ve uzun bağışıklık yanıtının yaratılmasıdır. Şayet küçük miktarda aşıyla, virüs proteinine sıkı şekilde bağlanacak özellikte antikorlar ürettirilebiliyorsa, sınırlı miktarda antikorla hastalık etkenine karşı etkili bir savunma hattı oluşturulacaktır. Bu durum özellikle ileri yaştaki kişiler için önemlidir. Çünkü yaşlılarda bağışıklık sistemi zayıfladığı için, koruyucu bir bağışıklık yanıtı oluşturmak için genç insanlardan daha yüksek dozda aşı verilmesi gereklidir ama yüksek doz aşı yaşlılarda başka sorunlara yol açabilecektir. Bu dengenin sağlanması oldukça zordur. Faz 3 denemelerinde bu yönde ne bulgular elde edilmiştir? Yaşlılar için ideal ve güvenli aşı dozları saptanmış mıdır?
4) Antikora bağlı infeksiyon: SARS-CoV-2 infeksiyonu, moleküler düzeyde çok karmaşık bir sorundur. Solunum yolundaki epitel hücreleri virüsün esas olarak infekte ettiği yerlerdir. Fakat virüsün yok denecek kadar az miktarda ACE2 reseptörüne sahip olan makrofaj ve monosit gibi bağışıklık sistemi hücrelerini de infekte etmesi şaşırtıcıydı. Bununla ilgili ilk akla gelen şey, virüsün bu hücrelere girmek için ACE2’den farklı bir reseptör ve moleküler mekanizma kullanmış olduğuydu. Fakat daha sonra kedileri infekte eden koronavirüslerle yapılan eski çalışmalarda saptanan bir durumun, burada da geçerli olabileceği düşünüldü. Gözlenen olay şuydu: Bağışıklık sistemi virüse karşı antikor oluşturduktan sonra, antikor ve virüsün birbirine bağlandığı ve bunun virüsün savunma hücrelerini infekte etmesine yardımcı olduğu görülmüştü. Yani virüsü bitirmesi beklenen antikorlar, tersine virüsün bağışıklık sistemini işgal etmesine yardımcı oluyordu.
Bu tip antikor destekli infeksiyon, yeni virüsün akrabaları olan SARS-CoV-1 ve MERS-CoV infeksiyonlarında da saptanan bir olumsuzluk olduğu için, şu andaki aşı geliştirme çalışmalarında göz önünde tutulması gereken bir durumdur (Morris 2020). Çünkü geçmişte yapılan bir çalışma, bu soruna özellikle S protenlerine karşı oluşmuş antikorların neden olduğunu göstermiştir. Bu nokta çok önemlidir çünkü şu anda birçok COVID-19 aşı adayı sadece S proteinine karşı bağışıklık geliştirmeye odaklanmıştır. Aynı çalışma düşük miktarda antikor oluştuğunda, “Antikora bağlı infeksiyon” riskinin arttığı deneysel olarak da saptamıştı (Wang ve ark., 2014). Ayrıca kanında yeni virüse karşı antikor oluşmuş bir kişinin, antikor destekli infeksiyon nedeniyle, aynı virüsün farklı bir serotipiyle ikinci kez infekte olma ihtimali de vardır (Wang ve ark., 2014).
5) Adenovirüslere karşı gelişen bağışıklık yıllarca sürmektedir. Ad5 virüsüne karşı ABD’de insanların yüzde 40’ı bağışıktır. Afrika’nın bazı yerlerinde ise bu oran yüzde 80-90’lara çıkabilmektedir. Ad26 virüsüne karşı ise ABD ve Avrupa’da bağışıklık oranı yüzde 10-20 dolayındadır. Türkiye’de Ad5’e karşı immünite nedir? Adenovirüsü vektör olarak kullanan aşılardan (ör., Oxford Üniversitesi ama özellikle Sputnik V) satın alınması düşünülüyorsa, bu göz önünde tutulması gereken bir bilgidir.
6) Aşılanan insanlar kendileri hasta olmasa dahi etrafa virüs yaymaya devam edebilirler. Gerçek aşı vurulan deneklerde yapılan virüs RNA taramasında bu yönde bir bulgu saptandı mı?
Sonuç olarak: 2020 yılı Aralık ayı son haftası itibarıyla henüz Faz 3 denemelerini bitirmiş bir aşı adayı yoktur (Tablo 1). Süren Faz 3 çalışmalarının ise ancak ilk birkaç aylık sonuçları yayımlanmıştır. Bu sonuçların büyük bölümü 18-59 yaş arası sağlıklı deneklere aittir. Bu yaş sınırları dışında bulunan yani 18 yaş altı ve 60 yaş üstü (sağlıklı + kronik hastalığı olan) deneklere ilişkin Faz 3 bulguları çok kısıtlıdır. En önemlisi aşıya karşı gelişen bağışıklık yanıtlarından hangilerinin, ne süreyle koruma sağlayacağı şu anda bilinmemektedir. Örneğin uzun süreli korumayı yapan bağışıklık mekanizması, çeşitli antikorlardan oluşan humoral bağışıklıktır. Antikorların kan dolaşımındaki ömrü kısa olursa, öteki mekanizmalar salgından korunmada yarar sağlamayacaktır.
Oxford Üniversitesi, Pfizer/BioNTech ve Moderna’nın aşıları çok yeni aşılardır. Henüz bu yöntemlere dayanılarak hazırlanıp da kullanıma girmiş, lisans almış bir aşı yoktur. mRNA’nın liponanopartiküllerle (LNP) taşınmasına dayalı aşı hazırlama yöntemi, en az 20-30 yıldır bilinmesine karşın, şu ana kadar başarı şansı yakalayabilmiş değildi. Fakat olağanüstü bir şekilde, COVID-19’la ilgili hazırlanan aşılarda bu yöntem, bırakın sorunla karşılaşmayı, büyük bir başarıyla çalışmaktadır. Bu durum, önümüzdeki aylarda da devam ederse, artık aşı teknolojisinde büyük bir devrim yaşandığı ve birçok infeksiyon hastalığına karşı yeni aşıların yolda olduğu söylenebilir.
Fakat kimi deneyimli uzmanlar, her şeyin, bu kadar kısa sürede, tozpembe olmasına karşı temkinli olmayı sürdürmektedir. Çünkü mikroorganizmalarla bağışıklık sistemi arasındaki ilişki çok çok karmaşıktır ve her an bir sorun çıkabileceği akılda tutulmalıdır. Geçmişte aşı çalışmalarında yaşanan büyük başarısızlıkların önemli bilimsel nedenleri vardı. Hükümetler, iş dünyası, toplumlar salgından bezdi diye bu gerekçeler bir süreliğine kenara çekilip beklemeyeceklerdir.
Aşıyla sürü bağışıklığı nasıl sağlanacak?
Dünya nüfusu 7,8 milyar kişi ve sürü bağışıklığı için dünya nüfusunun yüzde 60-70’inin bağışıklık geliştirmesi gereklidir (doğal infeksiyon + aşılama). Salgının son bulması için en az 5 milyar insanın bağışık olması gerekiyor. Aşıların iki doz yapılması söz konusu olduğu için, 10 milyar doz aşıya gereksinim vardır. Bu miktarda aşının üretimi, dağıtımı, kola vurulması en az 2-3 yıl alacaktır.
İnfeksiyonu asemptomatik olarak yayma olasılığı yüksek olanlar örneğin kamu görevlileri, öğrenciler, gençler ve çocuklar mı önce aşılanmalıdır, yani yayılımı azaltmak mı öncelikli hedef olmalı? Yoksa risk altındaki kişilere mi öncelik verilmelidir?: Sağlık çalışanları, huzurevi sakinleri ve çalışanları, hapishane görevlileri ve mahkumlar, yaşlılar, yerliler ve yoksullar gibi. Bu basit bir soru gibi gelebilir fakat bu pandemiyle ilgili gerçeğe ve aşı çalışmalarının tamamlanmadığı göz önüne alındığında ilk yol daha doğru olabilir. Evet, COVID-19 hastalığı en büyük yaşam riskini yaşlılarda gösteriyor fakat şu anda Faz 3 aşı denemelerinin en yetersiz ve eksik parçası da o kesime ait. Kronik hastalıkları ve zayıf bağışıklık sistemleri nedeniyle çok karmaşık bir tablo gösteren 60 yaş üstü erişkinler. Öncelikle onları aşılamak gereklidir ama klinik deneme bulguları şu an için çok yetersizdir. Aşının güvenilirliği ve koruyuculuğundan henüz emin olunamadığından aşı yapılması kötü sonuçlar doğurabilir. Bu durum karar vericileri bekleyen zor bir ikilemdir.
Ne yapmalı?
Yukarıdaki kötü örneklere karşın, baştan beri aklı ve bilimi izleyip salgını kontrol altında tutan Avustralya, Singapur, Yeni Zelanda, Güney Kore vb. ulusların hükümetleri, toplumlarını aşılamaya başlamadan önce, Faz 3 sonuçlarının daha belirginleşmesini bekleyecekleri öğrenilmiştir ki, şu anda toplum sağlığı için alınabilecek en doğru karar da budur.
Görünen o ki, bu koşullarda iş yine başa düşmüştür ve bilinçli insanların yapacağını yapmak en akıllıcası görünüyor: Yani aşı olmak için Faz 3 klinik denemelerinin en az 6 aylık kesin analiz sonuçları ortaya çıkana kadar beklemek. Somut olarak konuşmak gerekirse, 2021 Nisan’ından sonrası aşı vurulması için “en erken” zaman gibi görünüyor. Bu durum özellikle 60 yaş üstü, 18 yaş altı, hamile kadınlar ve kronik hastalığı olan kişiler için çok önemli. Bu insanlarımız şayet büyük risk altında değillerse, şu ana kadar salgından koruyucu bir yaşam düzeni kurdularsa, birkaç ay daha beklemeleri daha iyi olacaktır. Kalabalıklardan kaçınma, sosyal mesafenin korunması, maske takmak, el ve yüz hijyenine dikkat etmek, sağlıklı uyku ve beslenme vb. tedbirlerle olabildiğince zaman kazanmak en iyisidir.
Bilimciler arasında, araştırma bulguları yayımlanmadan yapılan spekülasyonlardan, ön analizlerin ham sonuçlarına dayalı şaşalı açıklamalardan rahatsız olanlar var. Örneğin Londra Kraliyet Koleji’nden tanınmış immunolog Prof. Daniel Altmann, bu kadar kısıtlı veriyle, birbirinden oldukça farklı aşıları karşılaştırma, hatta yarıştırma çabalarıyla ilgili düşüncesini, geçen Kasım sonu Nature dergisine şöyle ifade etmişti: “Elmaları ve portakalları mukayese için bu kadar aceleci olmamız iyi değil. Klinik denemelere ilişkin bilgi ve bulguların tam olarak analizi, ilan edilmesi ve yayımlanması için önümüzde daha çok uzun bir yol var” (Callaway 2020).
Ama herkesin durumunun, algısının farklı olduğu da bir gerçek. Sanırım, çoğunlukla olduğu gibi, insanlar kararlarını buna göre verecekler, hatta akla ve bilime karşı olsa dahi…
Virüsün yeni varyantları ne kadar tehlikeli?
Merak edilen bir başka konu, salgının başından beri SARS-CoV-2 virüsünün mutasyon geçirip geçirmediği ve yeni virüs varyantlarının ya da türlerinin insanlar arasında dolaşıp dolaşmadığıdır.
Öncelikle söylemek gerekirse, kalıtsal madde yani DNA ya da RNA taşıyan bütün organizmalar mutasyon yani kalıcı değişmeler geçirirler. Peki, bu neden önemlidir? Çünkü genetik madde, organizmanın yaşamsal işlevlerini yerine getiren proteinlerin ve RNA’ların genetik şifresini taşır. Genetik maddenin yapıtaşlarında kimyasal bir değişim olduğunda (mutasyon), üzerindeki şifre de değişir. Bu durum o şifreye göre sentezlenecek molekülde de değişiklik yapar. Bu değişim, genelde proteinin fizyolojik işlevini etkilemez. Ama az da olsa çalışmasını çeşitli şekillerde etkileyen mutasyonlar da olur. Virüslerde mutasyon sıklığı öbür canlılara oranla daha yüksektir. Virüs her çoğaldığında genetik maddesinde bazı mutasyonlar olur. Hatta çoğalmadığında da örneğin fiziksel (radyasyon) ve kimyasal (toksinler) etmenler genetik maddede mutasyona yol açar. Sonuç olarak, mutasyon canlılığın bir gerçeği ve biyolojik evrimin en önemli aracıdır.
Salgına gelince, şu anda Nextstrain, GISAID gibi bilgi bankalarında, SARS-CoV-2 virüsünün büyüklü küçüklü mutasyonlar taşıyan farklı varyantlarına ait binlerce genom dizisi depolanmıştır. SARS-CoV-2 ile infekte olmuş herkesteki virüslerin genomu dizilense ortaya o kadar farklı varyant çıkar. Bunların hepsi aynı türe, yani SARS-CoV-2’ye ait varyantlardır. Konuya yabancı olanlar ortalıkta birçok virüs türü olduğunu söylerler, fakat bu yanlıştır. Şu anda COVID-19 pandemisine tek bir virüs türü neden olmaktadır ama hastalarda bu virüsün farklı varyantları vardır.
Virüsün temel biyolojik özelliklerinde ve neden olduğu hastalığın temel klinik tablosunda da büyük bir değişim yoktur. Virüs ve hastalık daha yeni tanınmaya başlandığı için, eskiye göre farklı yeni bir durumla karşılaşıldığında, bunu hemen yeni bir virüs türüne bağlamamak gerekir.
Buna karşılık, 2002’de ilk koronavirüs salgınına yol açan SARS-CoV-1 ile Arabistan yarımadasında develerden insanlara geçen MERS-CoV iki ayrı koronavirüs türüydü. Filogenetik açıdan bakıldığında genom dizilerindeki benzerlik yüzde 79 iken, S protein genlerindeki benzerlikleri sadece yüzde 44 idi. Aynı şekilde iki farklı ara konakta evrimleşip insanlara bulaşmışlardı ve farklı reseptörlere (ACE2 ve DPP4) bağlanıyorlardı. Yayılımları ve hastalık yapıcı özellikleri de farklıydı. Buna karşılık, SARS-CoV-1 ve SARS-CoV-2 virüsleri, “SARS hastalığıyla ilişkili bir koronavirüs türünün yani SARS-CoV’in” ayrı alt tipleriydi. Fakat bu iki koronavirüsün hastalık spektrumu (klinik belirtileri, infeksiyonun sonuçları, tanı metodları) ve yayılım etkinlikleri farklıdır. Mesela SARS-CoV-2’in neden olduğu hastalık ötekinden (yani SARS’dan) farklı olduğu için COVID-19 adını almıştır.
Geçen yılın Ağustos ayında saygın bilim dergisi Cell’de yayımlanan bir makale, virüsün S proteininde bir aminoasit değişikliğine (D614G, yani proteinin 614. aminoasidi olan aspartik asidin glisine dönüşmesi) neden olan nokta mutasyon sonucu, bulaşma ve çoğalma yetisi artmış, yeni bir SARS-CoV-2 varyantının dünyada baskın hale geçtiğini bildirmişti (Korber ve ark., 2020). Birçok kişi ve medya yayını bu bilgiyi, SARS-CoV-2 virüsünün daha fazla yayılan ve daha öldürücü yeni bir türü ortaya çıktı diye insanlara duyurmuştu. Oysa bu küçük genetik değişikliği geçiren virüsün, daha hızlı bulaşma gibi özellikler kazanması onu yeni bir virüs türü yapmıyordu. O hâlâ bilindik virüsünün bir varyantıydı.
Virüsün evrimiyle yarışan aşılar: Aşı çalışmaları çok karmaşık bir bilimdir. Gerçek salgın sırasında meydana gelen infeksiyonun moleküler düzeyde iyi bilinmesi gerekir. Çünkü aşılama, kişinin bağışıklık sistemine gerçek infeksiyondakine benzer bir tablo sunmalıdır. Bu sayede bağışıklık sisteminin gerçek virüse karşı vereceği yanıt daha etkili olacaktır. Konuyu biraz açmak gerekirse: Aşıda bulunan virüs ya da virüs parçası, değişmeyen, sabit bir moleküler yapıdır. Oysa salgın sırasında, virüslerin her çoğalmasında virüslerdeki moleküllerde küçük, kalıcı değişiklikler yani mutasyonlar olur yani yeni virüs varyantları meydana gelir. Bu değişiklikler, virüs bulaşması için yaşamsal önemde olan S proteinlerinde de olur. Aşı yapıldığında onun içinde yer alan virüs ya da ona ait bir parça (antijen), kişinin bağışıklık sistemi tarafından algılanır ve çok karmaşık bir yolla aşıdaki antijene karşı (özel) antikorlar ve onu hatırlayacak hafıza hücreleri (T lenfositleri) oluşturulur. Fakat insanlar, salgın boyunca tek tip yani birbirinin klonu olan virüslerle karşılaşmazlar. Bu nedenle şayet aşıdaki S proteinin dizisine göre daha farklı S proteinleri içeren virüsler kişiyi infekte ederse, antijen algılanması ve ona uygun antikor üretilmesi süreci “başa sarar” ve her şey tekrardan yapılmak zorunda kalınır (Flanagan ve ark., 2020). Bu durum aşı çalışmalarında karşılaşılan ciddi sorunlardan biridir.
Bilindiği gibi şu anda dünyanın her yerine yayılmış ve vakalarda baskın hale gelmiş SARS-CoV-2 virüsünün farklı varyantları (izolat da denebilir) dolaşmaktadır (ör., Avrupa’daki D614G ve M439K varyantları ve Avustralya’nın Viktorya eyaletinde ikinci dalgaya neden olan S477N + D614G varyantı vb.). Ama şu ana kadarki veriler, koronavirüslerin öbür RNA virüslerinden (ör., Influenza A) daha düşük bir mutasyon hızına yani daha az değişen bir genoma sahip olduklarını göstermektedir (Minskaia ve ark., 2006).
Geçen ay güneydoğu İngiltere’deki Kent şehrinde fark edilen B.1.1.7 varyantının tek bir hastada, bir kısmı S proteininin kritik bölgelerinde aminoasit değişimi yapan, 17 nokta mutasyon geçirmiş olması araştırmacıları endişeye sevk etmiştir. Hastada çok uzun süren infeksiyonun birbiriyle rekabet eden birkaç varyant ürettiği sanılmaktadır. Daha hızlı yayıldığı varsayılan varyant, Londra’da yeni görülen vakaların yüzde 60’ından sorumludur. Ama uzmanlar kötü senaryolar yazmak için daha çok erken olduğu kanısındadır. Çünkü geçmişte, böyle erken alarm verilmesine neden olan birçok mutasyonun sonradan pek endişe verici olmadığı görülmüştür.
Toparlamak gerekirse, şu andaki bilgimize göre, mevcut salgında SARS-CoV-2 virüs varyantlarının insanlar arasındaki dolaşımı şimdilik sınırlıdır. Şayet şu andaki salgında, COVID-19 hastalığının yayılımı ve klinik özelliklerini değiştiren SARS-CoV-2 varyantlarının arttığı araştırmalarla da desteklenirse, insanlığın başı daha büyük dertte demektir. Örneğin aşı çalışmaları ve antiviral ilaç tedavilerinin işe yaramaz hale gelmesi olasıdır. Aynı şekilde bağışıklık kazanmış kişilerdeki antikorların da çöpe gitmesi mümkündür. İnfluenza A virüslerinin neden olduğu mevsimsel gribe karşı geliştirilen aşıların iki üç yılda bir yenilenmesinin nedeni, grip virüsünün sıklıkla mutasyon geçirmesi ve onlara karşı oluşan antikorların kısa ömürlü olmasıdır. Eski aşı ve eski bağışıklık, yeni virüs varyantlarına etki etmemektedir. Sürekli kılık, kıyafet değiştiren bir kanun kaçağına ait resmin devamlı yenilenmesi gerektiğine benzer bir durumdur bu.
COVID-19 aşılarının Faz 3 denemeleri her kıtada yoğun olarak sürmektedir. Denenen aşıların, şu anda adı geçen bütün SARS-CoV-2 varyantlarına karşı etkili bir koruyuculuk yapmayı sürdürdüğü anlaşılmaktadır. Fakat bu durum süratle değişebilir çünkü virüs yeni insanlara sıçrayıp orada çoğaldıkça genomunda yeni mutasyonlar birikmektedir ve bunların her biri, virüsün var olma mücadelesinde, yeni konaklar (insan ya da hayvan fark etmez) bulma şansını yavaş yavaş arttırmaktadır [Danimarka’da mutasyona uğramış SARS-CoV-2’nin, çiftliklerde yetiştirilen vizon’larla (sansargiller ailesinden bir gelincik türü, mink) insanlar arasındaki dolaşımı akılda tutulmalıdır].
Yaygınlaşan yeni varyantların yakından izlenmesi gereklidir. Mutasyonlar şu ana kadarki düzeyde kalırsa sorun olmaz, fakat tehlikeli varyantlar yaratmaya başlarsa bunun anlamı mevcut pandemiden daha yıkıcı bir pandemi kapıda demektir.
Kan grubu ve COVID-19 ilişkisi
ABO kan gruplarıyla bazı infeksiyon hastalıkları ve hastalığın şiddeti arasındaki ilişki epeydir bilinmektedir. Hatta bu durum 2002’de, SARS-CoV-1’in yol açtığı ilk koronavirüs salgınında da saptanmıştı.
Fakat COVID-19 ile kan grupları arasındaki ilişki konusunda şu anda farklı görüşler vardır. Bazı araştırmacılar arada bağlantı yok derken, bazıları ilişki olduğu yönünde bulgular yayımlamışlardır. Burada, ikinci tezi destekleyen ve büyük hasta gruplarını inceleyen iki makalenin bulguları aktarılacaktır.
Bunlardan ilki, farklı yaş gruplarından 225.556 Kanadalının bilgilerine dayalı bir çalışmadır. O grubu ve Rh negatif olanların; SARS-CoV-2 infeksiyonuna yakalanma, COVID-19 hastalığının şiddeti ve yaşam kaybı açılarından biraz daha az risk taşıdıkları bildirilmektedir (Ray ve ark., 2020). İkinci çalışma, ABD’nin New York şehrindeki hastanelere başvuran 14.112 kişinin verilerine dayanmaktadır ve Tablo 2 bu makalenin bulgularına göre hazırlanmıştır (Zietz ve ark., 2020).
Bulgulara göre, Rh negatif olanların riski her açıdan Rh pozitif olanlara göre biraz daha düşüktür. Bu noktada her iki araştırma da hemfikirdir. İnfeksiyon kapma riski açısından, kan grubu O olanlar A, B ve AB grubundakilere oranla biraz daha avantajlıdır. Solunum cihazına bağlanma ve yaşama kaybı riski açısından ise, A grubunda olanlar öteki kan gruplarına kıyasla biraz daha avantajlı durumdadır (Tablo 2).
Araştırma sonuçları, COVID-19 hastalığının hangi kan grubuna sahip olursa olsun bütün insanlara bulaşabildiğini göstermektedir. Sadece birbirleriyle karşılaştırıldığında bazılarının ötekilere göre biraz daha riskli ya da biraz daha avantajlı olması söz konusudur. Yani O grubu veya Rh negatif olanların hastalığa yakalanmadığı, korundukları inanışı doğru değildir.
Bu arada, tablodaki bulguların, hastalığı hafif ya da belirti vermeden (asemptomatik) atlatanlarla, dünyadaki bütün etnik gruplardaki durumu yansıtmadığı akılda tutulmalıdır.
Geleceğin sesi!
Her yerden her türlü mesaj geliyor, sildiklerimin sayısı okuduklarımdan fazla. Fakat bu arada eski öğrencim ve arkadaşım, biyoloji öğretmeni Ayışın Ergör’den, insan yüklü, sıcak bir ses gelmişti aylar önce. Sanırım bu, önümüzdeki zamanda elimizde ne kadarı kalacaksa, geleceğimizin sesi:
“Hemen hemen hepimiz uzun zamandır evlerimizdeyiz. Ne mutlu ki dışarıda diğer canlılar huzurla, insanoğlunun eziyetlerinden uzak yaşıyorlar bir süredir. Harala gürele koşuşturmacalarımızın, yaptığımız bazı işlerin anlamsızlığının ve aslında vaktimizin ne kadar bol olduğunun farkına varıyoruz sanırım. Bazı insanların bir aylık mutfak masraflarına karşılık gelen fiyatlara aldığımız kıyafetlerin veya makyaj malzemelerinin hiçbir anlamı yok şu anda. Ekosistemi eski haline getirir mi süreç bilemiyoruz ama sadece ihtiyacımız kadarına sahip olarak atmosferi kirleten zehirli gazların salınmasını da azalttık muhtemelen. Sadece hayatımızı devam ettirecek ihtiyaçlarımızı karşılıyor olmanın yeterliliğini keşfediyoruz yeniden. Bilimsel düşüncenin ne kadar değerli olduğunu hatırlıyoruz. Ve yaşamak istiyorsak birbirimize destek olmanın, her bireye saygı duymanın ne kadar önemli olduğunu, hep olmadan hiç olacağımızın farkına varıyoruz…”
KAYNAKLAR
– Amanat, F ve Krammer, F., (2020). SARS-CoV-2 Vaccines: Status Repot. Immunity, 52, 583-589.
– Anderson, EJ. ve ark., (2020). Safety and Immunogenicity of SARS-CoV-2 mRNA-1273 Vaccine in Older Adults. The New England Journal of Medicine, 383(25), 2427-2438.
– Branswell, H., (2020). Vaccine Experts Say Moderna Didn’t Produce Data Critical To Assesing Covid-19 vaccine. https://www.statnews.com/2020/05/19/vaccine-experts-say-moderna-didnt-produce-data-critical-to-assesing-covid-19-vaccine/ (Erişim 9 Aralık 2020)
– Butantan Enstitüsü (24 Ağustos 2020). Phase III double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial for the evaluation of efficacy and safety in health professionals of the adsorbed vaccine COVID-19 (inactivated) produced by Sinovac. Clinical Research Protocol v2.0
– Bucci, E. ve ark., (2020). Safety and Efficacy of the Russian COVID-19 Vaccine: More Information Needed. The Lancet, 396, e53.
– Callaway, E., (23 Kasım 2020). Why Oxford’s Positive COVID Vaccine Results are Puzzling Scientists. https://www.nature.com/articles/d41586-020-03326 (Erişim 18 Aralık 2020)
– Egan, M. ve Isidore, C., (2020). Moderna Unveiled Encouraging Coronavirus Vaccine Results. Then Top Execs Dumped Nearly $30 Million of Stock. CNN Business. https://edition .cnn.com/2020/05/22/investing/moderna-coronavirus-vaccine-stock-sales/index.html (Erişim 9 Aralık 2020).
– Flanagan, KL ve ark., (2020). Progress and Pitfalls in the Quest for Effective SARS-CoV-2 (COVID-19) Vaccines. Frontiers in Immunology, 11:579250.
– Folegatti, PM. ve ark., (2020). Safety and Immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 Vaccine Against SARS-CoV-2: A Preliminary Report of A Phase 1/2, Single-Blind, Randomised Controlled Trial. The Lancet, 396(10249), 467-478.
– Franklin, GM. ve Grady, C., (2001). The Ethical Challenge of Infection-İnducing Challenge Experiments. Clinical Infectious Diseases, 33(7), 1028-1033.
– https://www.ghsindex.org/wp-content/uploads/2020/04/2019-Global-Health-Security-Index.pdf (Erişim 25 Kasım 2020)
– Grubaugh, ND. ve ark., (2020). Making Sense of Mutation: What D614G Means for the COVID-19 Pandemic Remains Unclear. Cell, 182, 794-795.
– Jackson, LA ve ark., (2020). An mRNA Vaccine Against SARS-CoV-2-Preliminary Report. The New England Journal of Medicine, 383, 1920-1931. DOI: 10.1056/NEJMoa2022483.
– Jordan, D. ve ark., (2019). The Deadliest Flu: The Complete Story of the Discovery and Reconstruction of the 1918 Pandemic Virus. https://www.cdc.gov/flu/pandemic-resources/reconstruction-1918-virus-html (Erişim 21 Kasım 2020).
– Korber, B. ve ark., (2020) Tracking Changes in SARS-CoV-2 Spike: Evidence That D614G Increase Infectivity of the COVID-19 Virus. Cell, 182(4), 812-827.e19
– Langreth, R. ve Kresge, N., (11 Ağustos 2020). Moderna Wants to Transform the Body Into a Vaccine-Making Machine. https://www.bloomberg.com/features/2020-moderna-biontech-covid-shot/ (Erişim 18 Aralık 2020)
– Leung, AKC., (2011). “Variolation” and Vaccination in Late Imperial China. Plotkin, SA (editör) History of Vaccine Development kitabı içinde bölüm, Springer Science+Business Media, s. 5-12 ayrıca s. 2 ve 23.
– Logunov, DY ve ark., (2020a). Safety and Immunogenicity of an rAd26 and rAd5 Vector-Based Heterologous Prime-Boost COVID-19 Vaccine in Two Formulations: Two Open, non-Randomised Phase 1/2 Studies From Russia. The Lancet, 4 Eylül’de online basıldı. (Erişim 5 Aralık 2020)
– Logunov, DY ve ark., (2020b). Safety and Efficacy of the Russian COVID-19 Vaccine: More Information Needed (Authors’ reply). The Lancet, 396, e54-e55.
– Minskaia, E. ve ark., (2006). Discovery of an RNA Virus 3’®5’ Exoribonuclease That Is Critically Involved in Coronavirus RNA Synthesis. PNAS, 103, 5108-5113.
– Morris, KV. (2020). The Improbability of the Rapid Development of a Vaccine for SARS-CoV-2. Molecular Therapy. 28(7), 1548-1549.
– Peckham, R. (2020). Viral Surveillance and the 1968 Hong Kong Flu Pandemic. Journal of Global History, 15(3), 444-458.
– https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-announce-vaccine-candidate-against (Erişim 10 Aralık 2020)
– Palacios, R. ve ark., (2020). Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Phase III Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Treating Healthcare Professionals with the Adsorbed COVID-19 (Inactivated) Vaccine Manufactured by Sinovac – PROFISCOV: A Structured Summary of a Study Protocol for a Randomised Controlled Trial. Trials, 21:853.
– Polack, FP ve ark., (2020). Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. The New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa2034577.
– Ramasamy, MN. ve ark., (2020). Safety and Immunogenicity of ChAdOx1 nCoV-19 Vaccine Administrated in a Prime-Boost Regimen in Young and Old Adults (COV002): A Single-Blind, Randomised, Controlled, Phase 2/3 Trial. The Lancet, DOI:10.1016/S0140-6736(20)32481-8
– Ray, JG. ve ark., (2020). Association Between ABO and Rh Blood Groups and SARS-CoV-2 Infection or Severe COVID-19 Illness. Annals of Internal Medicine, M20-4511.
– Richards, AD., (2020). Ehical Guidelines for Deliberately Infecting Volunteers With COVID-19. Journal of Medical Ethics, 46, 502-504.
– Spreeuwenberg ve ark., (2018). Reassesing the Global Mortality Burden of the 1918 İnfluenza Pandemic. American Journal of Epidemiology, 187(12), 2561-2567.
– Tan, Y., (16 Aralık 2020). Covid: What Do We Know About China’s Coronavirus Vaccines?. https://www.bbc.com/news/world-asia-china-55212787. (Erişim 17 Aralık 2020)
– Taubenberger, JK ve Morens, DM., (2006). 1918 Influenza: the Mother of All Pandemics. Emerging Infectious Diseases, 12()1, 15-22.
– Temel, MK (2012). 1918 Grip Pandemisi. İstanbul Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü. Yüksek Lisans Tezi. (Erişim 8 Aralık 2020)
– Lerner, BH., (2007). Subjects or Objects? Prisoners and Human Experimentation. The New England Journal of Medicine, 356(18), 1806-1807.
– Wang, S-F ve ark., (2014). Antibody-Dependent SARS Coronavirus Infection Is Mediated by Antibodies Against Spike Proteins. Biochemical and Biophysical Research Communications, 451(2), 208-214.
– Widge, AT. ve ark., (2020). Durability of Responses After SARS-CoV-2 mRNA-1273 Vaccination. The New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMc2032195.
– Zhang, Y. ve ark., (2020). Safety, Tolerability, and Immunogenicity of an Inactivated SARS-CoV-2 Vaccine in Healthy Adults Aged 18-59 Years: A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 1/2 Clinical Trial. The Lancet Infectious Diseases, DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30483-4
– Zietz, M. ve ark., (2020). Associations Between Blood Type and COVID-19 Infection, Intubation, and Death. Nature Communications, 11, 5761.
