Son 10 yılda araştırmacılar, tümörlerin maligniteye (kötü huylu kanser) neden olabilecek ekstrakromozomal (kromozom dışı) DNA parçaları barındırdığını fark ettiler.
2012 baharında, Los Angeles Kaliforniya Üniversitesi’ndeki kliniğe giden, oldukça agresif bir beyin kanseri türü olan glioblastoma hastalarının tümör hücrelerinde garip bir şey fark edildi. Hastaların tümörlerinin genomik dizilişinden, büyümeyi destekleyen spesifik bir onkogenin (kanserle ilişkili genler) kopya sayısında artış olduğu görülüyordu. Bu geni hedef almak için tasarlanmış ilaçlarla tedavi edilmelerine rağmen hastalar iyileşmiyordu. Bu tedavilerin ardından tümörler cerrahi işlemle çıkarıldı. Hemen sonrasında, kanserli hücrelerin genomları incelendiğinde değişim olduğu fark edildi. Tümörlerin çıkarılması, hedeflenen epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) geninin kopya sayısını önemli ölçüde azalttı (Bu gen muhtemelen tümörlere ilaçlardan kaçma avantajı sağlıyordu.) Bir ila iki hafta gibi kısa bir süre içinde, bu genetik farklılıkları, büyük bir hızda geliştirdiler.
Normalde bu tip durumlarda, belirli bir tedaviye direnmeyi sağlayan genetik değişiklikleri taşıyan hücrelerin, hayatta kalma ve bölünme olasılığı daha yüksek olacağı için, hücre bölünmesi ile ilişkili kanserleşme düşünülür. Ancak burada, sadece birkaç bölünme sonrasında genin kopya sayısında bir değişiklik olduğu fark edildi ve tümörlerin DNA’larını nasıl bu kadar hızlı değiştirdiklerini açıklamanın hiçbir yolu yoktu. Daha da garip olanı, tümörden herhangi bir hücre alındığında, EGFR’nin yüksek veya saptanamayan protein seviyelerine sahip olup olmadığına bakılmaksızın, laboratuvarda kültürlendiğinde veya bir fareye aktarıldığında yeni bir tümöre yol açmasıydı. Daha sonra, bu yeni tümörlerin her biri, EGFR kopya numaralarında değişen, orijinal tümörde bulunan hücrelerdeki yayılımı sergiliyordu. Klasik genetik bilgilerine göre bu hiç mantıklı bir durum değildir. Düşük EGFR seviyelerine sahip bir hücreden kaynaklanan tümörlerin, düşük EGFR seviyelerine sahip bir tümöre yol açacağı, buna karşılık yüksek EGFR seviyelerine sahip bir hücreden kaynaklanan bir tümörün, yüksek EGFR seviyelerine sahip bir tümöre yol açacağı umuluyordu. 2012 yılında, şu anda Los Angeles Kaliforniya Üniversitesi’nde doçent olan David Nathanson’ın öncülüğünü yaptığı bir projede, bu durumun nedenini anlamak için yola çıkıldı. Çalışmada EGFR kopyalarının nerede olduğu bulunmak isteniyordu. Tipik olarak kanserler sıralandığında, bir tümör analiz edilir, mevcut olan tüm genler “okunur”, mutasyonlar aranır ve sayı varyasyonları saptanır. Daha sonra, bu genetik değişikliklerin genomdaki yeri tespit edilir. Ancak bölünmeye hazırlanan bir hücreye bakıldığında analiz kolaylaşır; bu, belirli bir DNA parçasının nerede olduğunu saptamanın mümkün olduğu tek zamandır. EGFR’nin tahmin edilen yerde olmaması şaşırtıcı bir durumdur. Aslında, bir kromozom üzerinde oturmasından ziyade, yüksek seviyelere çıkan onkojenlerin tümü, kromozom dışı DNA (ecDNA) çevrelerinde bulunuyordu. Bu fazladan DNA parçaları kanser hücrelerinin çekirdeğindeki kromozomların yakınında görülebiliyordu.
Parçalanmış kolon kanseri hücrelerinin elektron mikroskobu görüntüleridir. Kromozomlara (daha büyük ve X şeklindeki yapılar) ek olarak ekstrakromozomal DNA’yı (küçük daireler) ortaya çıkarır. (Büyük noktalar, diğer hücrelerin sağlam çekirdekleridir.)
EGFR’yi çalışamaz hale getiren EGFR inhibitörü ile tedavi, EGFR kopya sayısı hızla geri dönüyordu, ancak bu dönüş yine kromozomlarda değildi. Böylece, ecDNA’nın neden bazı kanserlerin tedaviye bu kadar çabuk dirençli hale gelebildiğini açıklayabileceği ve tümörlerin klasik genetik tarafından açıklanabilecek her şeyi aşan bir hızda evrimleşmesine izin verebileceği fark edildi. Bu sonuçlar 2014 yılında Science‘ta yayınlandı, ancak bilim dünyası tarafından hemen kabul edilmedi. Sadece bir tümör tipi olan glioblastoma üzerinde çalışılmış olsa da, bunun buzdağının görünen yüzü olup olmadığı merak edilmeye başlandı.
Bu çalışma farkında olmadan araştırmacıları, genel olarak kansere bakış açısını değiştiren ve tümörlerin evrimleşebileceği yolları ortaya çıkaran bir dizi keşfe götürdü. EcDNA’nın, en agresif kanser türlerinden bazılarının davranışının merkezinde yer aldığı, dikkat çekici derecede yüksek onkogen transkripsiyon seviyelerini mümkün kıldığı, yeni gen düzenleyici etkileşimler yarattığı ve çok yüksek olan onkogen kopya sayılarında artışı tetikleyebilen, kanser hücrelerinin tedaviye direnmesine neden olduğu öğrenildi. Keşif yolunda, bu ekstrakromozomal parçacıklar birçok araştırmacı tarafından fark edildi ve gözlemlendi. Ancak son çalışmalar ile hücrelerin farklı yüzleri keşfedildi ve kanser hücrelerinin çekirdeğine derinlemesine bakıldığında, bol miktarda ecDNA bulundu. Kanser ilerlemesi ve ilaç direncini anlamak için birçok araştırma yapıldı, hatta kanserleri ecDNA tarafından yönlendirilen hastaları tedavi etmenin yeni yollarını belirleyebilmek ve geliştirebilmek için “Boundless Bio” adlı bir biyoteknoloji şirketi kuruldu.
Hatalı kanser haritalarının önemi
İnsanlar, karmaşık bölgelerde gezinmek ve dünyayı keşfetmek için haritalara güvenir. Eğer haritalar olmazsa kaybolabiliriz ancak aynı zamanda haritalar insanları sınırlandırır. Haritada bir şey eksikse veya daha da kötüsü, harita yanlışsa rotadan çıkılabilir.
Ptolemy’nin ve Copernicus’un güneş sistemi haritalarını düşünün; Ptolemy, göklerde hareket eden gezegenlerin hassas ölçümlerini yapmıştır ama Dünya’yı merkeze yerleştirerek haritasının yönünü yanlış hesaplamıştır. Kopernik’in bu durumu düzeltmesi yaklaşık 1500 yıl sürmüştür.
Araştırmacılar uzun süredir kanser haritaları yapıyorlar. İlk önce organ bazlı haritalar yapılmıştır, daha sonra hücre tipine dayalı haritalar yapıldı. Bunlar hâlâ araştırmacıların ve doktorların kanserleri gözlemlemek ve incelemek için kullandıkları haritalardır ancak güçlü DNA dizileme teknolojilerinin ortaya çıkışı ile birlikte genom düzeyinde yeni bir kanser haritalama çağı başlamıştır. Bir hastanın tümöründen DNA alınabilir ve kanserleşmeden sorumlu tutulacak genetik mutasyonlar bulunabilir. Bu, kanser teşhis ve tedavisinin temeli haline gelmiştir ancak birkaç yıl önce yapılan ufuk açıcı bir çalışma sayesinde ecDNA’nın genom tabanlı haritalarda eksik olduğu anlaşılmıştır.
EcDNA’lar yavru hücreler arasında eşit olmayan bir şekilde dağıldığından, kanserli hücreler arasında çeşitliliği tetikleyerek doğal seçilimi besler.
1965’ten beri bilim insanları ecDNA elementlerinin belirli kanser hücrelerinde, özellikle nöroblastomada var olduğunu fark etmişlerdir. Bu elementler başlangıçta “küçük kromatin cisimcikleri” olarak ve daha sonra sıklıkla eşleştikleri için “çift dakika” (double minutes) olarak adlandırılmışlardır. 1970’lerin ve 1980’lerin sonlarında, bir dizi araştırma ekibi, bu çifte dakikaların gen amplifikasyonuna (kopyalarını üretmek) yol açabileceğini göstermişlerdir. Önceki çalışmanın aksine, ecDNA’ların her zaman çiftler halinde bulunmadıkları fark edilmiştir. Aslında, ecDNA’lar, yalnızca yüzde 30’luk oranda eşleştirilmiş cisimler olarak ortaya çıkmışlardır. Bu nedenle, yazı içerisinde hem tekli ecDNA partiküllerini hem de “çift dakikalık” ecDNA’yı tanımlamak için “ecDNA” terimi kullanılmaktadır. Çok yakın zamana kadar, ecDNA yapısını deşifre etme çabalarına rağmen, bu ecDNA parçacıklarının önemi belirsiz kalmıştır ve genom bilgisi açısından zengin kanser haritaları oluşturmak için yeni teknikler geliştirildikçe, çoğu araştırmacı, nadiren meydana geldiği düşünülen ecDNA hakkında inceleme yapmayı bırakmışlardır. Nitekim, Mitelman’ın kromozomal sapmalar veritabanına göre ecDNA, kanserlerin yalnızca yaklaşık yüzde 1,4’ünde meydana gelmektedir. Bu nedenle, ecDNA’nın kanserde çok yaygın bir olay olduğunu gösteren çalışması 2014 yılında yayınlanmıştır.
EcDNA’lar kanser evrimini nasıl yönlendirebilir?
Hücre bölünmesi sırasında yavru hücreler arasında eşit olarak çoğaltılan ve bölünen kromozomal DNA’nın aksine, bazı kanser hücrelerinde bulunan ekstrakromozomal DNA (ecDNA) her zaman eşit olarak bölünmemektedir. Sentromerlerden yoksun olan bu dairesel DNA parçaları, genellikle yavru hücrelere eşit olmayan bir şekilde dağıtılır. Bazı yavru hücreler, sonradan çoğalttıkları ecDNA’ları oldukça fazla almaktadır. Dahası, her hücre bölünmesi aslında ecDNA kalıtımına göre bir “yazı tura atma” olduğu için, kanserli hücre popülasyonu arasındaki varyasyon korunmakta ve doğal seleksiyon için gerekli olan yakıtın bol miktarda üretilmesi sağlanmaktadır. Kombinasyon halinde bu iki özellik, ecDNA içeren kanserlerin, ecDNA’sı olmayan kanserlerin yapabileceğinden çok daha hızlı gelişmesini sağlayabilmektedir.
Ekstrakromozomal DNA…
İnsan genomunun kodunu çözmede kritik bir rol oynayan, Kalifornia Üniversitesi’nden bilgisayar bilimcisi Vineet Bafna bu konuda birçok çalışma yapmaktadır. Kristen Turner adlı bir araştırmacının ve Bafna’nın grubundan bilgisayar bilimcileri Viraj Deshpande ve Doruk Beyter’in öncülüğünü yaptığı bir çalışma, eskiyle yeniyi bütünleştirmektedir. Tüm bunlar, modern genomik araç kitleri, güçlü yeni nesil dizileme, gelişmiş hesaplama yöntemleri ve ecDNA konumlarının mikroskop altında görselleştirilmesidir. Bu çalışma, incelenen hemen hemen her kanser türünde ecDNA’nın varlığını ortaya çıkarmaktadır. Ayrıca ecDNA’nın kanserlerin genomlarını hızlı bir şekilde değiştirmelerine ve hatta genleri orijinal konumlarına değil, kromozomlara geri taşımalarına olanak sağladığı fark edilmiştir. Paul Mischer bu konuda şunları anlatmaktadır; “2017’nin başlarında, Stanford Üniversitesi’nde bu bulgular üzerine bir seminer verdim ve orada kanser hücrelerinin kromatin yapısını ve epigenetik yapısını analiz etmek için teknikler geliştiren bir doktor-biliminsanı olan Howard Chang ile tanıştım. Chang, yakın zamanda kanserdeki kromatinin yapısında, transkripsiyon mekanizmasının, transkripsiyonu yürütmek için DNA’ya daha fazla erişime izin veren büyük değişiklikleri keşfetti. Konuşmamdan sonra, ecDNA’nın Chang’ın bulduğu şeye paralel olarak, onkogenlerin gelişmiş transkripsiyonunu mümkün kılan çok daha açık bir kromatin kalıbı oluşturabileceğini tartıştık. Chang’la, Bafna ve California Üniversitesi, San Diego’dan Bing Ren, doktora sonrası arkadaşlarım Turner, Sihan “Sean” Wu ve Nam Nguyen ile yakın işbirliği içinde çalışarak ecDNA’nın yapısını ve transkripsiyonel sonuçlarını daha iyi anlamak için ortak çalışmalar yaptılar.”
İlk olarak ecDNA’nın dairesel olduğu gösterilmiştir. Bu ecDNA’lar, mayadan sineklere ve insanlara kadar ökaryotların genomlarında bulunan, daha yaygın küçük ekstra kromozomal dairesel DNA parçacıklarından (eccDNA’lar) farklıdır. Birincisi, eccDNA’lar ortalama olarak yalnızca 100-1.000 baz çifti uzunluğundadır ve bu nedenle, sağlam genleri veya diğer işlevsel öğeleri içerme olasılıkları nispeten düşükken, ecDNA’larda nispeten daha büyüktür ve boyutları ortalama 1,3 milyon baz çifti civarındadır. ecDNA’lar büyümeyi destekleyen onkogenlerle doludur ve tümör oluşumu ve ilerlemesine dahil olabilecek diğer genleri ve düzenleyici bölgeleri içerirler. Dahası, normal hücrelerde düşük seviyelerde bulunabilen eccDNA’lar ve ribozomal DNA’lar gibi diğer küçük dairesel DNA türlerinin aksine, ecDNA’lar kansere özgüdür ve yüksek oranda güçlendirilmiştir ve tüm dairesel DNA’lar gibi, homolog kromozomları ayırmak için kullanılan sentromerlerden yoksun oldukları için, genellikle hücre bölünmesi üzerine yavru hücreler arasında eşit olarak bölünememektedirler. Bu, ecDNA’lı kanserlerin hızla evrimleşmesine, kansere neden olan genlerin çok sayıda kopyasını biriktirmesine veya ilaçla hedeflenen onkojenlerin sayısını azaltmasına izin verirken, hızlandırılmış tümör evrimini ve ilaç direncini harekete geçiren, hücreden hücreye değişkenliği muhafaza etmektedir (Aşağıdaki resimde gösterilmektedir).
Ekstrakromozomal DNA, parçalanmış kolon kanseri hücrelerinin bu yanlış renkli taramalı elektron mikroskobu görüntüsünde tespit edilmektedir. (Büyük noktalar, diğer hücrelerin sağlam çekirdekleridir.)
EcDNA’nın üç boyutlu yapısı, bazı kanserlerdeki rolüne dair ipuçları da barındırmaktadır. Ultrastrüktürel mikroskopi ve tüm genom dizilimi, hesaplamalı yeniden yapılandırma ile çok uzun DNA parçaları, bazen 150.000’den fazla baz çiftinin bulunduğu uzun menzilli DNA, optik haritalamayla birleştirilerek çözülebilmektedir. ecDNA’ların dairesel olduğu ve DNA’nın histon çekirdeklerinin etrafına, kromozomal DNA gibi nükleozomlara oldukça anormal bir şekilde sarıldığı fark edilmiştir. ecDNA kromatin, kromozomlara yeniden entegre olan aynı DNA segmentlerine kıyasla önemli ölçüde daha düşük bir sıkıştırma derecesi sergiler; bu, değiştirilmiş DNA şeklinin, ecDNA’da bulunan onkogenlerin transkripsiyonuna aktif olarak katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir (Aşağıdaki şekilde gösterilmektedir). Aslında, tek hücreli görüntüleme, ecDNA’nın, aktif olarak döngü yapan tümör hücrelerinde, kanser genomundaki en transkripsiyonel olarak erişilebilir kromatin arasında olduğunu ortaya koymaktadır.
EcDNA’lar kanserli büyümeyi nasıl destekleyebilir? EcDNA’ların dairesel yapısı, normal olarak genomun uzak kısımlarında bulunan genetik elementler bir araya gelip etkileşime girebileceğinden, onkogenlerin artan transkripsiyonunu destekleyebilen gen etkileşimlerini mümkün kılabilmektedir. Kromozomal DNA’daki izolatörler, bir döngü yapısının gövdesine oturur ve güçlendiriciler gibi düzenleyici dizilerin yalnızca yakındaki hedef genleri üzerinde çalışmasını sağlarken, ecDNA’nın dairesel şekli, kromozomal DNA’da normalde oluşmayan ek düzenleyici dizilerle yeni etkileşimler oluşturmaktadır.
Ek düzenleyici unsurlar, daha yüksek onkojen ekspresyonunu destekleyebilmektedir.
Ek olarak, ecDNA’lar, artmış gen anlatımını destekleyen kromozomlardan daha açık bir kromatin yapısına sahip olma eğilimindedir. DNA, histon çekirdeklerinin etrafına nükleozom adı verilen organizasyon birimlerine sarılmaktadır. Kromozomlarda, bazı bölgeler son derece sıkıştırılmış hale gelebilir ve DNA’yı transkripsiyon mekanizmasına erişilemez hale getirebilir, ancak ecDNA’lar, nükleozomların sıkıştırılmadığı değiştirilmiş bir kromatin yapısına sahiptir ve bu da, transkripsiyon için hazırlanmış, oldukça erişilebilir DNA ile sonuçlanmaktadır. Dahası, ecDNA’lar aktif histon işaretleri ile yüklenir, ancak yüksek düzeyde transkripsiyonu teşvik eden, baskılayıcı histon işaretleri oldukça düşük seviyededir.
Açık kromatin düzenlemesi ayrıca onkojen ekspresyonunu da destekleyebilmektedir.
Ayrıca ecDNA’nın, transkripsiyonu teşvik eden kromatin modifikasyonları ile yüklendiğini ve baskılayıcı kromatin işaretlerinin azlığına sahip olduğunu bilinmektedir, bu da yüksek seviyelerde gen ekspresyonu için hazır olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca, ecDNA kromatinin, normalde gen düzenlemesinin önemli bir parçası olan, ancak kromozomal DNA’nınkinden farklı üç boyutlu bir topolojiye sahip döngüler halinde iyi bir şekilde organize olduğu bulunmuştur. DNA segmenti dairesel hale geldikçe, hala tam olarak anlaşılmayan bir süreçte, distal DNA öğeleri yaklaştırılarak kromozomal DNA ile elde edilemeyen ultra uzun menzilli kromatin etkileşimi sağlanmaktadır. Bu durum, potansiyel olarak onkojenik transkripsiyonu yönlendiren yeni aktif bağlantılar dahil olmak üzere yeni gen düzenleyici devreler oluşturabilmektedir. Bu bulgularla tutarlı olarak, ecDNA’da bulunan onkogenlerin, bunlara sahip kanser hücrelerinde en çok kopyalanan genlerin yüzde birini olulşturduğu keşfedilmiştir. Paul Mischer bu araştırma sonuçlarıyla ilgili olarak şunları anlatmaktadır: “Bu sonuçları Kasım 2019’da Nature‘da yayınladık ve makale, The New York Times‘da Carl Zimmer’in bir yazısında da yer aldı.”
Çok kısa bir süre sonra, biri Cleveland Clinic ve Case Western Reserve Üniversitesi’nden Peter Scacheri, California Üniversitesi, San Diego’dan Jeremy Rich ve diğeri Berlin’deki Charité Hastanesi’nden Anton Henssen ve Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi’nden Richard Koche tarafından yönetilen iki grup, ecDNA’ların, ecDNA’da kodlanan düzenleyici öğeleri kromozomlarda asla etkileşime girmeyecekleri genlerle temas ettirerek, kanser genomlarının transkripsiyonel kontrolünü yeniden organize etmede çok önemli bir rol oynayabileceğine dair yeni bulgular eklemişlerdir. Yürütülen son çalışmalarda, bu dairesel DNA parçalarının tek başına hareket etmek yerine genellikle kendilerini ecDNA merkezleri adı verilen nükleer cisimler halinde organize etmeleri ile ilgili yenilikler bulunmuştur. Bu merkezler, proteinler tarafından birbirine bağlanmıştır ve ecDNA’ların kanseri teşvik eden genlerin anlatımını yürütmek için birlikte çalıştığı işbirlikli transkripsiyon için bir platform sağlıyor gibi görünmektedir. Daha sonra şu soru gündeme gelmektedir: Hastaları iyileştirmek için bu yeni ecDNA anlayışından nasıl yararlanılabilir? 2018’de biliminsanlarıyla birlikte kurulan Boundless Bio’da çok sayıda bilim insanı bu sorunun cevabını aramaktadır.
EcDNA’nın klinik uygulamaya çevrilmesi Jackson Laboratuvarı’ndan Chang, Bafna ve Roel Verhaak (aynı zamanda Boundless Bio’nun kurucu ortağı) ortak çalışarak ecDNA’nın bazı klinik sonuçlarını anlamaya çalışmaktadırlar. Kanser Genom Atlası ve Tüm Genomların Pan-Kanser Analizi dahil olmak üzere halka açık veritabanları, keşif için altın bir fırsat sağlayan çok sayıda kanser örneği dizisi (tüm genom) içermektedir. Bafna tarafından geliştirilen bir araç olan AmpliconArchitect uygulanmıştır; bir daire ile eşlenen yükseltilmiş bölgeler de dahil olmak üzere tüm genom dizileme verilerinde ecDNA’nın belirleyici işaretleri aranmıştır ve ardından bu dairesel yapıları ters çeviren algoritmalar kullanılmıştır. Böylece, eşleşen kan ve normal dokunun yanı sıra, çok çeşitli histolojik tiplerden 3200’den fazla kanser örneğinde, ecDNA’nın sıklığını ve potansiyel yapısal bileşimi analiz edildi. Bulgular, ecDNA’nın kansere özgü olduğunu ve en kötü huylu kanser türlerinden bazıları dahil insan tümörlerinin minimum yüzde 14’ünün ecDNA barındırdığını göstermektedir. Ayrıca, ecDNA’ya sahip kanserli hastaların, tümörleri kromozomal DNA’daki lezyonlar tarafından yönlendirilen kanser hastalarından önemli ölçüde daha kısa yaşadıkları fark edilmiştir. İlk çalışmalardaki ipuçları tahmin edildiği gibi, ecDNA’ların ilaç direncinin evriminde ne kadar yaygın bir rol oynadığını ortaya koymaktadır ancak diğer birçok soru da varlığını sürdürmektedir. Son çalışmalar ile birlikte ecDNA’nın nasıl oluşabileceğine ışık tutulmuştur fakat bilim insanları bu durumun gelişimine giden birden fazla yol olabileceğinden şüphelenmektedir. Kanserli hücrelerde ecDNA sorunu ve temsil ettiği zorluk netleşmiştir. Ulusal Kanser Enstitüsü ve Birleşik Krallık Kanser Araştırma Enstitüsü, kısa süre önce ecDNA’yı, ele alınması gereken “Büyük Kanser Zorlukları”ndan biri olarak tanımlamıştır. Hastalar için yeni araçların, yeni işbirliklerinin ve yeni tedavilerin geliştirilmesi dört gözle beklenmektedir.
Joshua Lederberg, 1952 tarihli Physiological Reviews‘daki dönüm noktası niteliğindeki makalesinde şöyle yazdı: “Plazmidi, kromozom dışı kalıtsal belirleyiciler için genel bir terim olarak öneriyorum.” Bakterilerde, dairesel plazmitler, seçici avantaj elde etmek için güçlü bir mekanizmadır çünkü ilaç direnci de dahil olmak üzere hızlı evrim sağlamaktadırlar. Benzer şekilde, maya, yabani otlar ve hatta parazitler, dairesel ekstrakromozomal DNA’da direnç genlerini kodlayarak ilaçlardan ve çevresel toksinlerden kaçabilmektedirler. ecDNA’lar aynı şeyi kanser için de yapabilir, kritik onkogenik gen varyantlarını çoğaltan veya bunları ilaç direncini geliştirmek için azaltan hızlı tümör gelişimi için güçlü bir araç sağlamaktadırlar.
Tıpkı kaşiflerin Dünya haritalarına ve gökbilimcilerin galaksinin haritalarına bel bağlaması gibi, kanser biyologları da kanserin karmaşıklıklarında gezinmek için haritalara güveniyor. Artık kritik bir unsurun uzun zamandır gözden kaçırıldığı bilinmektedir. Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde Profesör ve Patoloji Anabilim Dalı Araştırma Başkan Yardımcısı ve Stanford Üniversitesi’nde ChEM-H’de bir Enstitü Araştırmacısı olan Paul Mischer şöyle yazıyor: “Artık kritik bir unsuru uzun zamandır gözden kaçırdığımızı biliyoruz. Bu yüzden, fizyolojik haritacılar olarak bir kez daha buradayız, kollarımızı sıvayıp, çok çeşitli hastalıklarda yol almamıza ve hastalar için yeni ve daha etkili tedaviler geliştirmemize yardımcı olmak için yeni, topografik olarak bilgilendirilmiş kanser haritaları yapıyoruz.”
