Nöropatiden mustarip insanların ağrılarını dindirmek için sıradan ilaçlar yetersiz kalıyor. Daha anlamlı ağrı sınıflandırmaları oluşturmaya dönük çok sayıda araştırma mevcut. Ağrının kaynağı aynı olsa da, mekanizmasındaki olası farklılıklar, alt gruplara özel ağrı kesiciler geliştirilmesini sağlayabilir. Elbette bu, ilaç firmalarının ağrı kesici müşteri havuzunun daralması olasılığını da doğuracaktır.
İki yıl önce nörolog Søren Sindrup’un başarıyla tamamlanmış olan klinik deneyinin sonuçları çok da şaşaalı olmayan bir biçimde kayıtlara geçirilmişti. Görünüşte gayet mütevazı bir başarı hikâyesiydi: Sindrup ve ekibi yeni bir “mucize ilaç” yaratmak yerine, yalnızca halihazırda var olan bir ilacı başka bir amaca uygun hale getirmişlerdi. Ancak bazı ağrıbilim araştırmacıları bu deneyin, araştırmacıların nöropati kaynaklı acılara yaklaşımında bir dönüm noktası niteliği taşımasından ötürü, kendi alanında büyük değişiklikler yaratma potansiyeline sahip olduğu kanısındalar.
Nöropatik ağrılar denilen bu tür kronik ağrılar, dış uyaranlardan gelen bilgileri algılayan, aktaran ya da işleyen sinirlerin hasar görmesi sonucunda ortaya çıkmaktadır. Omurilik zedelenmesi, şeker hastalığı ya da kemoterapi gibi birçok travma böyle bir hasara yol açabilmektedir.
Fakat Danimarka’daki Odense Üniversitesi’nden Sindrup ve meslektaşları duruma başka bir açıdan yaklaştılar. Hastaları, hastalıklarının teşhis edilebilmesi için verdikleri tahlillerin ve girdikleri işlemlerin sonuçlarından yararlanarak, semptomlarına göre ayırdılar. Bu sayede araştırmacılar, tedaviye cevap verme olasılığı daha yüksek olan gruba odaklanabildi. Klinik tedavi uzmanlarının bu alanda hastalarına yardımcı olmakta zorlandıkları düşünülünce, bu gelişme bile ileriye doğru atılmış büyük bir adımdır. “Elimizdeki ilaçlar her 4 ila 7 hastadan 1’inde ağrının şiddetini yüzde 50 azaltıyor” diyor Londra, Kraliyet Koleji’nde ağrıbilim üzerine çalışmalarını sürdüren Andrew Rice, “ki en iyi ilaçlardan bahsediyoruz, o yüzden durum pek de iç açıcı değil.”
Semptomların incelenmesi ile nöropatiye yol açmış olan sinir hasarına dair ipuçları edinilebileceğini düşünen ağrıbilimcilerin sayısı gittikçe artıyor. Bu noktada Roma’daki Sapienza Üniversitesi’nden nörolog Giorgio Cruccu, nörolojinin başka bir alanına gönderme yapıyor. “Sara (epilepsi) hastalığının evrensel bir tedavisi yoktur” diyor. Hatta “tedavi geçirilen krizin biçimine bağlıdır”. Ağrı, tıbbi bağlamda zorlayıcı bir hedeftir. Doktorlar, hastanın ağrısı hakkında bir yorum yapabilmek için dışarıdan yaptıkları gözlemlerden ziyade, yine hastanın sözüne güvenmek durumundadır. Fakat uzmanlar, bu alanda sürdürülen çalışmaların somut, nicel niteliklerini artırmak adına daha karmaşık tanı araçları üzerinde çalışıyor. Belki de böylelikle bu hasta popülasyonunu daha kanıta dayalı bir tedavi sürecine aktarmak mümkün olacak.
Ağrının kaynağı aynı olsa da, mekanizmaları farklı olabilir mi?
Ağrı, ilk olarak “nosiseptör” olarak da adlandırılan derinin altındaki çevresel ağrı reseptörleri ile algılanır. Nosiseptörler, ısı ya da mekanik travma gibi hasara sebep olabilecek dış etkenlere tepki gösterir: Özelleşmiş sinir lifleri aracılığıyla önce omuriliğe, oradan da beyne sinyal gönderirler. Bu sürecin herhangi bir şekilde aksaması uzun süreli ağrıya yol açabilmektedir. Ancak ağrının şiddeti ve hissiyatı, altında yatan nedene bağlı olarak yakıcı ağrı şoklarından, hissizlik veya karıncalanmaya kadar uzanan oldukça geniş bir yelpazede değişmektedir. Bütün hasarlar aynı semptomları ortaya çıkarmaz. Örneğin, zona hastalığı sonrasında baş gösteren “uçuk sonrası nöralji”den (post-herpetic neuralgia) mustarip olan insanların çoğunluğunun ağrıları, anlık elektrik şokuna benzerken kimileri allodini, yani kumaşın deriye sürtünmesi gibi fiziksel temaslarda ağrı yaşarlar. Geçtiğimiz 20 yılda, klinik araştırmacılar semptomların ağrının özünün anlaşılmasında büyük rol oynayacağını kabul etmeye başladılar. “Aslında literatürdeki çeşitli nöropatik ağrı vakalarına bakıldığında, farklı ağrı mekanizmalarının varlığına dair ipuçlarına rastlamak mümkün. Ağrılarının ‘kaynağı’ aynı, ancak ağrı mekanizmaları farklı olan hastalardan bahsediliyor” diyor Christoph Maier. Kendisi Almanya, Bochum Bergmannsheil Üniversite Hastanesi’nde ağrıbilim uzmanı. “Şimdi, bu varsayımın doğru olduğunu biliyoruz.”
Eğer farklı semptomlar gerçekten, acının altında yatan farklı mekanizmaların göstergesiyse, aynı gruptaki hastaların, aynı ilaçlara neden farklı tepkiler gösterdiklerini açıklamak mümkün olabilir. Üstelik tedavilerin de aynı çerçevede geliştirilmesi mümkün olabilir. Fransa, Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines Üniversitesi’nden nörolog Nadine Attal “Doğrudan doğruya olmasa da ağrı mekanizmalarına dair bir ipucu elde edebilmek için semptomplara dayalı bir sınıflandırma sistemi geliştirmeye çalıştık” diyor. Geride bıraktığımız on yılda, “painDETECT” ve “Douleur Neuropathique 4” gibi anketler hazırlandı. Anketlerin amacı, sinir hasarından kaynaklanan ağrıların diğerlerinden farkını ortaya koymanın yanı sıra hastaların alt gruplara ayrılabilmesi için daha detaylı bir “nöropatik ağrı semptomu listesi” (NPSI) oluşturmak. Hastaların yalnızca birkaç dakikada cevaplayabildikleri bu soruların ağrının türünün ve şiddetinin anlaşılmasında güvenilir bir yöntem olduğu ise kanıtlandı.
Ancak anketler ağrıyı nesnel bir biçimde ölçemedikleri gibi, ağrıyı tetikleyen faktörleri de tek tek ortaya koyamıyor. Böylesi verilerin elde edilebilmesi için Maier ve Alman Nöropatik Ağrı Araştırma Ağı’na (DFNS) bağlı çalışan diğer bazı araştırmacılar “nicel duyumsal ölçüm” (QST) adı verilen standart bir değerlendirmeler dizisi tasarladılar. QST esnasında ağrının ısıl uyaranlara bağlı olup olmadığını görmek için soğuk ve sıcak test çubuklardan derinin dokunmaya olan duyarlılığını ölçmek için kıl benzeri ince iplikçiklere kadar birçok farklı araç kullanılıyor. “Alladonisi olan biri için iplikçikler bile acı verici olacaktır” diyor Ian Gilron; kendisi Kanada, Kingston’daki Queen’s Üniversitesi’nde anestezi uzmanı. QST, araştırmacılara acı verici uyaranları algılayan küçük liflerden, büyük olup hareket ve titreşimleri algılayanlara kada,r farklı türlerdeki duyu sinirlerinin tepkilerini ölçme imkânı sunuyor. Her ne kadar QST klinik araştırma uzmanlarının ağrı semptomlarını ölçmesini ve değerlendirmesini sağlasa da, doğru uygulanabilmesi için yoğun işgücü ve uzun bir eğitim süreci gerekiyor. Ayrıca, tepkilerin bireyden bireye değişmesi, hatta aynı bireyin farkı ağrı tepkileri verebiliyor olmaları QST’nin kişisel tanılar koymaktan ziyade, bir popülasyondaki alt grupları tespit etmeye uygun olduğunu gösteriyor.
Ağrı bölgesindeki deriden alınan kesitler, dokusal düzlemde neler olduğunun daha detaylı bir resmini çiziyor. “Küçük liflerin kaybolduğunu, doğrudan üst derideki açık sinir uçlarını sayarak görebilirsiniz” diyor Cruccu. Aynı zamanda, sinirlerin teker teker işlevlerini ne kadar yerine getirebildiklerini ölçen testleri de savunuyor. Cruccu’ya göre bu tür teknikler “Düşünsel önyargılardan arınmış nesnel ölçümler sağlıyor.” Böylesi nörofizyolojik testler sinirsel hasarın niteliğini ortaya çıkarabiliyor olsalar da, uygulanabilmeleri için hem özel ve pahalı ekipmanlar hem de uzmanlık gerektiriyor. Ayrıca bazı daha çağdaş aletlerin tıbbi kullanıma uygunlukları henüz onaylanmış değil.
Ağrı sınıflandırmasında yeni alt gruplar
Araştırmacılar teşhislere dair düzenlemelerin nasıl yenilenmesi gerektiğine henüz karar veremiyorlar. Ancak başlangıç çalışmaları, ağrı semptomlarının daha derinlemesine incelenmesi ile daha etkin bir bakımın mümkün olabileceği düşüncesini destekliyor. Örneğin Sindrup’un klinik deneyinde, farklı nöropatik travmalar geçirmiş birçok hasta üzerinde çalışılmış da olsa, ilaç etkinliğinin tahmin edilmesini sağlayabilecek ortak özelliklerin belirlenmesinde QST (nicel duyumsal ölçüm) kullanıldı. Araştırmacıların bulgularına göre sıcaklığa ya da fiziksel temasa aşırı duyarlı hale gelmiş olan (huzursuz/irritabl nosiseptör fenotipi olarak adlandırabileceğimiz) sinirlerin antikonvülsan (istem dışı kasılmaları önleyen) bir ilaç olan okskarbazepin sayesinde ağrıdan kurtulma olasılıkları, o kadar hasssas olmayan türdekilerin rahatlama olasılıklarının üç katından yüksek. Mekanik bağlamda incelendiğinde de böyle bir tepkinin görülmesi mantıklı: Sindrup ve meslektaşları sinir sinyallerinin iletilmesinden sorumlu olan, aynı zamanda hassas nosiseptörlere sahip hastalarda büyük ihtimalle hiperaktif olan, sodyum kanal proteinlerinin oksakarbazepin tarafından engellendiğini gözlemledi.
Bahsettiğimiz deney, hastaları yalnızca ağrılarının özelliklerine göre seçen sayılı çalışmadan biri. Yine de benzer teknikleri geriye dönük uygulamış olan çalışmalar da mevcut. Ağrı reseptörlerindeki yanmayı önleyen botulinum toksin A üzerine yapılmış bir çalışmada toplanan QST verilerini ve deri kesitlerini inceleyen Attal ve meslektaşları, allodinisi ve üst derisinde ağrıyı algılayan sinir iplikçikleri daha yoğun olan insanların bu tür bir tedavinin daha çok yararını görecekleri sonucuna vardılar. Attal’ın Versailles’daki meslektaşlarından biri olan Didier Bouhassira’nın öncülüğündeki bir grup da önceden, birçok çalışmaya konu olan bir nöropatik ağrı kesiciyle yapılan başarısız deneylere katılmış olan 1200 hastaya ait verilerin incelendiği bir araştırma raporunu yayımlamaya hazırlanıyor. Bulgular, daha iyi bir hasta-ilaç eşleştirmesi için umut vaat ediyor. Bu sayede semptom profilleri, daha akıllıca bir deney planlamasının oluşturulmasına ve doktorların daha doğru tedaviler tavsiye etmesine yardımcı olacak.
Birçok farklı açıdan bakılarak oluşturulmuş veri setlerinin birleştirilmesi de bu sürecin geliştirilmesinde etkili olabilir. Bu yönde çabalayan bir nörolog olan, Boston’daki Beth Israel Deaconess Tıp Merkezi’nden Roy Freeman ve meslektaşları geçmiş deneylere ait QST ve NPSI verilerini inceleyerek farklı gruplardaki hastalara ilişkin dört farklı ağrı semptomu modeli belirlediler. Bu profiller geliştirilerek ileride belli başlı nöropatik hasarların teşhisinde bir parmak izi gibi kullanılacak hale getirilebilir. Bunun bir örneği, basınç ya da soğuk gibi net tetikleyicilerin, batma ya da karıncalanma gibi ağrı hissiyatları ile aralarındaki ilişkiyi kurmak olabilir.
Daha uyumlu ağrı-ilaç eşleşmesi gerekli…
Araştırmacılar bu tür bağlantıların, ağrılı hastalıkların kökeni hakkında bazı şeyleri aydınlatacağını umuyor. DFNS ve Yenilikçi Ecza Girişimi (IMI) adlı kamu-özel organizasyonu tarafından oluşturulan, Avrupa’nın büyük hasta kayıt idarelerinden biri bu tür modellerin ortaya çıkarılması için geniş olanaklar sunuyor. “4000 civarı hasta kaydımız var” diyor, veritabanını IMI’nin “Europain” adlı projesinin bir parçası olarak yöneten Maier. “Kayıtlar, somatosensori profiller, klinik veriler, QST verileri, mikroskopiye ve deri biyopsisine dair veriler, kimi zaman da genetik veriler içeriyor.”
Kavram kanıtlama için elimizde yalnızca bir avuç deney de olsa, Amerika tabanlı “Klinik Deneylerde Metot, Ölçüm ve Ağrı Değerlendirmesi” (IMMPACT) girişimi dahil, birçok birlik, klinik deneylerinde bu fenotip belirleyici araçları kullanmayı planlıyor. Şimdilik en büyük ilgiyi gösteren akademik kesim; ilaç firmaları böyle yüksek bir masrafa girmeden önce çok daha sağlam kanıtlar bekliyor. Daha detaylı testler yapılmasının, ilaç firmalarının ağrı kesicileri satabileceği müşteri havuzlarını daraltması da her zaman için olasılıklar dahilinde. “Örneğin ‘uçuk sonrası nöralji’ için onay alacakları yerde, yalnızca ‘allodinili uçuk sonrası nöralji’ için onay alabilecekler” diyor Rice.
Her şekilde, Cruccu’ya göre, uygun fiyatlı, başarısızlığı imkânsız olan bir yöntem olarak kısa anketleri kullanan deneylerin sayısı her geçen gün artıyor. Neticede bir deney başarısız da gözükse, deney esnasında toplanan veriler, ileride ilaç etkinliğinin incelenebileceği alt grupların oluşturulmasına yardımcı olabilir. Maier’e göre Sindrup’unki gibi bulgular, birçok “başarısızlığın” altında başarının yatıyor olduğunu gösteriyor: Tedaviye karşılık veren az sayıda insan, ağrıları denenmekte olan tedavi yöntemi ile denk düşmeyen bir yığının içinde kaybolup gidiyor.
Günümüzde kullanılmakta olan teçhizatla elde edilen veriler, nöropatik ağrıların tedavisiyle ilgilenen klinik tedavi uzmanları için yalnızca basit birer yönlendirme niteliği taşıyor. Ancak etkili tedavilerin ne kadar seyrek olduğu göz önünde bulundurulduğunda, en mütevazı kazanımların bile etkisi kat kat büyüyor; özellikle de yeni nesil ağrı kesicilerin üretim planlaması söz konusu olduğunda. “Bir ilaca kimin en iyi tepkiyi göstereceğini bilmenin bir yolunu bulup bir deneyde yalnızca bu konuya odaklanmak” diyor Rice “sihir gibi bir şey olurdu.”
Kaynaklar
1) Demant, D. T. et al., (2014).; Pain 155, 2263-2273.
2)Attal, N. et al., (2016), Lancet Neurol, 15, 555-565.
3)Freeman, R., Baron, R., Bouhassira, D., Cabrera, J. & Emir, B. (2014); Pain 155, 367-376.
