Fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) olarak bilinen, yaygın kullanılan bir beyin görüntüleme tekniğiyle, ağrının beyinde yarattığı aktivite araştırılıyor. Kimi görüntüleme çalışmaları ağrı miktarını nesnel olarak ölçmek için bir yol sunabilecek modeller bulurken, bazıları da akut ağrı ile kronik ağrı arasındaki farkları araştırıyor.
David beyin tarayıcısında yatıyor ve elinin arkasından gelen şiddetli lazer ışınına hiçbir tepki göstermediği görülüyor. İşlemin devam etmesinden birkaç dakika sonra, lazerin belki de durdurulması gerektiğini söylüyor ve neden diye sorulduğunda, işlemin yakıcı bir aletle elinin yakılmasına alışıkmış gibi hissettirmeye başladığı yanıtını veriyor.
Nadir rastlanan bir genetik mutasyondan dolayı, David ağrı hissetmiyor. Reading Üniversitesi’nde sinirbilimci olan ve David’in de katılımcısı olduğu çalışmayı sürdüren ekipten bulunan Tim Salomons, çoğumuzun bu gibi bir durumun daha önce tecrübe ettiklerimizden hangisine benzediğini düşünmeye gerek duymadığını söylüyor. Beyin aktivitesini ölçmek için fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) olarak bilinen, yaygın kullanılan bir beyin görüntüleme tekniği kullanarak, ekip David’in beyninde sağlıklı bir bireydekiyle aynı yerleri aktive eden bir ağrılı uyaran tespit etti.(1)
Bu durum beyin aktivitesi ve ağrı arasındaki ilişkiye şüphe düşürüyormuş gibi gözükse de, genelde görüntüleme çalışmaları beynin ağrıyı nasıl işlediği konusunda çok şey gösterdi. Kimi görüntüleme çalışmaları ağrı miktarını nesnel olarak ölçmek için bir yol sunabilecek modeller bulurken, bazıları da akut ağrı ile kronik ağrı arasındaki farkları araştırıyor.
Ağrının örüntüsü
Diğer çoğu duyunun aksine, ağrıya ayrılmış beyin bölgesinin kesin kanıtı yoktur. Bunun yerine ağrı, genellikle birçok bölgedeki aktiviteyle ilişkilendirilir. Bu dokunma ve sıcaklık gibi duyularla oluşan ağrının duyusal yönlerini işleyen somatosensoriyel korteksi ve ağrının duygusal ve güdüsel boyutları için önemli olduğu düşünülen anteriorsingulat korteks ve insulayı kapsar. Diğer alanlar ise prefrontal korteks ve talamustur.
Ağrı matrisi bölgeleri sadece ağrıya özel değildir. Bu bölgeler flaş ışıklar ve yüksek sesler gibi dikkat çeken uyarıcılar tarafından da etkinleştirilir. Bu uyarıcı süreçler, önemli olayları belirleme, dikkat yöneltme ve bir cevap için hazır hale gelmeyi içerir. Çünkü ağrı da dikkat sağlar. Londra Kolej Üniversitesi’nde sinirbilimci olan ve fMRI çalışmalarında Salomon ile çalışmış olan Giandomenico Lannetti, ağrı matris aktivitesinin ağrının kendisinden çok, ağrı veren olayların önemiyle ilişkili olabileceğini iddia ediyor.
Diğerleri bu genel aktivitenin içinde saklı daha özellikli bir şey olduğunu düşünüyor. Colorado Boulder Üniversitesi’nde sinirbilimci olan Tor Wager, farklı beyin bölgelerindeki aktivite örüntüsünü sınıflandırabilmek ve ağrının sinirsel imzasını geliştirmek için makine öğrenmesi yöntemleri kullandı ( Bkz. Şekil 1).(2) Wager ağrıyı kodlayan bu bölgelerin içinde çok özel örüntüler gösterdiklerini söylüyor. Diğer örüntülerin farklı şeyleri kodladığını, ancak bunları ayırt edebildiklerini ekliyor. Örneğin diğer fonksiyonlar arasında, ağrı matris bölgeleri sosyal ret, empati, hatıra gibi duygusal deneyimlerle de aktive olması var; bu durum, bazılarının bu duyguların da ağrı yarattığını söylemesine yol açıyor. Fakat reddedilme ve fiziksel ağrı aynı duygusal tatsızlık zeminini paylaşıyor olsalar da, gönül yarası açıkça göğüsten yaralanma durumundan farklıdır ve şimdi bu fark, beyin görüntülerinin detaylarında fark edilebiliyor. Wager’in ekibi bu sistemi, ağrılı ısıyı, ağrılı olmayan ısıdan, gerçek ağrıyı, ağrı beklentisinden ya da tekrar hatırlanmasından ve fiziksel ağrıyı duygusal olandan ayırmak için kullandı. Ekibin algoritması yüzde 90 oranında ağrılı olmayan deneyimleri belirlemede ve yüzde 90’ın üzerinde bir doğrulukla da gerçek ağrıyı belirlemede başarılı oldu. Wager’in sistemi aynı zamanda algılanan ağrı seviyelerini tahmin etti ve etkili opioid bir ilaçla bu beyin aktivasyonunun önemli ölçüde düşürüldüğünü gösterdi. Wager gerçekten hissedilen ağrıyı izleyen ölçüler geliştirmeye çalıştıklarını söylüyor.
Mutsuz zihin ve ağrı
Ağrı aynı zamanda beklenti, dikkat, duygu ve hatta kişilik gibi faktörlerden de etkilenir. Görüntüleme, araştırmacıların bu unsurların insan vücudunda neye sebep olduğunu araştırmalarını sağlıyor. İrade ve hayal gücü üzerindeki kontrol kabiliyeti (özdenetim/öz düzenleme) ağrı algısını değiştirebilir. Fakat Wager’in ekibi bu gibi bir özdenetimin sinirsel imza üzerinde bir etkisi olmadığını buldu.(3) Aksine bu, beynin ödül ağında bir devre oluşturmak için medial prefrontal korteks bağlantıları aracılığıyla çalışan nucleus accumbens (beyindeki ödüllendirme merkezi) gibi, beynin diğer bölgelerini aktive ediyor. Dolayısıyla ağrının algılanması bir sistemin sonucu gibi gözükmüyor. Wagner geliştirdikleri ağrı imzasının, ağrının önemli bir bileşeni olduğunu, ama bunun tam bir açıklama vermediğini söylüyor.
Görüntüleme ağrının diğer bileşenlerini belirlemede de yardımcı. Araştırmacılar hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalardan, dikkat ve duyguların ağrıyı, omurilikle bağlanan beyin sapındaki çeşitli bölgelerle limbik sistem (duyu merkezi) ve beyin korteksinin parçalarını bağlayan, aşağıya doğru seyir gösteren bir sisteme yönlendirebildiğini biliyor. Bu, ağrı sinyallerini engellemek ya da arttırmak için beyindeki bölgelere olanak tanır. Sinirbilimci Irene Tracey, görüntülemenin, biz üzgün, gergin veya endişeli olduğumuzda, bunun sadece ağrının ifade edildiği yolu değiştirmediğini, aynı zamanda fizyolojik süreçleri de değiştirdiğini kanıtladığını belirtiyor. Tracey’nin Oxford Üniversitesi’ndeki çalışma ekibi, insanlardaki ağrı modülasyonunu araştırmak için beyin görüntüleme teknolojilerini kullanıyor. Bir çalışmalarında,(4) kişinin kafası karışıkken beyin sapındaki bölgelerin ağrı sinyallerini azalttığını belirlediler. Şimdiyse risk faktörlerini ve kişiyi kronik ağrı geliştirmeye daha açık hale getiren beyin ağlarını tanımlaya çalışıyorlar. Tracey görüntülemeyi, kişinin ağrı deneyiminin neden özel bir yol izlediğini ve hangi mekanizmaların kişiyi bu duruma kilitlediğini açıklamak için kullandıklarını söylüyor. Bunun, ağrı terapisi için heyecan verici alternatifler sağlayabileceğini düşünüyor. Akut ağrıdan kronik ağrıya olası dönüşümün engellenebilmesi umut ediliyor.
Akut ağrı kronik ağrıya dönüşmeden
Kronik ağrı beş kişiden birini etkileyen küresel bir sorun. Northwestern Üniversitesi’nde fizyolog olan Vania Apkarian bu hastalar için bilimsel olarak geçerlilik kazanmış bir tedavinin olmadığını belirtiyor. Apkarian’ın ekibi, kronik ağrı hastalarının beyinlerinde ortak olan birçok fonksiyonel ve anatomik özellik buldu, ki bu da akut ağrı ile kronik ağrının temelde farklı olduğunu gösterir. Bu farklılıkların kronik ağrının sebebi mi yoksa sonucu mu olduğunu bulmak ise bir diğer önemli nokta.
Bu soruyu ele almak için, Apkarian’ın çalışma ekibi ilk kronik ağrı beyin görüntüleme çalışmasını yürüttü.(5) Araştırmacılar sırt ağrısı olan 39 kişiyi bir yıl boyunca periyodik olarak beyin taraması yaparak takip etti. Bu süre zarfında, kronik ağrı geliştirenlerin insula ve nucleus accumbens kısmında gri madde yoğunluğunda düşüş gözlendi. Takip eden çalışmada, Apkarian’ın ekibi sırt ağrısıyla ilişkilendirilen beyin aktivitesini izledi ve ağrı kronikleştikçe, aktif alanın duygu ve ödülle ilişkilendirilen alana kaydığını buldu.(6) Bu kaymanın boyutu aynı zamanda medial prefrontal korteks ve nucleus accumbens arasındaki bağlantının gücü ile alakalıdır.
Bu bulgular, sonuçları olan anatomik değişimlerle birlikte, akuttan kronik ağrıya geçişi tetiklediği görülen devreyi işaret ediyor. Apkarian bunun, kronik ağrının yumurta ve tavuğunu belirginleştirdiğini söylüyor. Ekibinin aynı zamanda, kronik ağrının ana belirleyicisinin sakatlanma olmadığını, kişilerin beyin özellikleri olduğunu gösterdiğini de belirtiyor. Araştırmacılar kemirgenlerde, nucleus accumbenste nöronları engelleyen ilaçlar kullanarak, akut ağrıdan kronik ağrıya geçişi engelleyebildi.(7) Bunun insanda da işe yarayıp yaramadığını görmek için denemeler de yolda. Apkarian, kronik ağrının farklı tipleri için bir dizi özel yeni tedavi seçenekleri geliştireceklerine güvendiğini belirtiyor.
Apkarian’ın tanımladığı beyin bölgeleri, Wager’in ekibinin özdenetim/özdüzenleme ile alakalı olduğunu bulduğu bölgelerle aynı. Bu nedenle, ödül-öğrenme ve duygusal devre şemasının, akut ağrının sinirsel imzasının parçası olmasa da, kronik ağrıda kilit rol oynadığı görülüyor. Wager farklı tipteki ağrıların beyinde nasıl farklı temelleri olduğunu öğrendiğimizi ve kişilerin ağrısını oluşturanın klasik ağrı süreçleri olmayabileceğini söylüyor.
kalan bir kişinin beyin taramalarını inceliyor.
Ağrımetre
Bu gelişmeler bizi ağrıyı nesnel olarak ölçebilmeye yaklaştırıyor mu? Bu gelişmeler hem ilaç geliştirmek için; hem de bebekler, komadakiler ya da yaşlılar gibi ağrı çekip çekmediğini ifade edemeyen insanlar için yararlı olabilir. ABD’de kişinin ağrı imzasını çıkardığını söyleyen ve bu hizmeti veren birçok şirket zaten var. Ve Amerikan hukuk mahkemelerinde beyin taramasının kronik ağrının kanıtı olarak kabul edildiği en az bir dava var. Ama araştırmacılar endişelerini ifade ediyor. Özellikle Wager’in bulguları, kronik ağrı için geçerli değil. Toronto Üniversitesi’nde sinirbilimci olan Karen Davis, Tor ve diğerlerinin kullandığı teknolojinin bir uyarıcıya beynin nasıl karşılık verdiğini kaydettiğini; ancak kronik ağrıda uyarıcı olmadığını, bu yüzden de farklı bir yaklaşıma gerek olduğunu belirtiyor.
Geçtiğimiz Aralık ayında, Washington’daki Uluslararası Ağrı Çalışmaları Birliği (IASP), Davis’in başkanlığında ağrıyı tanımlamada beyin görüntülemenin kullanılması üzerinde çalışmak için özel bir grup oluşturdu. Gelecek yıl içinde bu grup, teknolojinin ne yapıp yapamayacağını, yasal düzenlemeler için yeterince güvenilir olup olmadığını ve etik ve sosyal konular hakkındaki ana hatları çıkartacak. Davis’in ve diğer birçok araştırmacının endişesi fMRI’nın yanlış sonuçlar verebileceği. Mesela, bazı ilaçlar beyin aktivitesinde değişim yapmadan vasküler (damarsal) fonksiyonlarda ve dolayısıyla fMRI sinyallerinde değişime sebep olabiliyor. Davis vasküler tabanlı bir teknolojinin düşünülmeyen bir konu olduğunu söylüyor. Bu teknolojinin kullanılması, beyin görüntüleme ağrının değerlendirilmesinde rol üstlenecekse önemli olacak.
Ağrı matrisi aktif olmasına rağmen, David gibi ağrı hissetmeyen birini beyin tarayıcısına koyduğunuzda, yanlış bir pozitif sonuç elde etmiş olursunuz. Buna karşıt olarak, aktivitenin olmaması da ağrının olmadığı yönünde sonuç çıkartabilir. Ancak çoğu araştırmacı bu tip bir sonucun garanti edilemeyeceği noktasında hemfikir. Wager belirli türdeki ağrıları doğrulayabileceklerini, ama herhangi bir ağrının insanların beyinlerinin benzersiz olmasından dolayı yok sayılamayacağını söylüyor.
Kaynaklar
1) Salomons, T. et al. (2016), JAMA Neurol., http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2016.0653.
2) Wager, T. D. et al. (2013), N. Engl. J. Med. 368, 1388-1397.
3) Woo, C. W., Roy, M., Buhle, J. T. & Wager, T. D. (2015), PLoS
Biol. 13, e1002036.
4) Tracey, I. et al. (2002), J. Neurosci. 22, 2748-2752.
5) Baliki, M. N. et al. (2012), Nature Neurosci. 15, 1117-1119.
6) Hashmi, J. A. et al. (2013), Brain 136, 2751-2768.
7) Ren, W. et al. (2016), Nature Neurosci. 19, 220-222.
