“Verilerin gösterdiği kadarıyla kadınlar, ağrıya daha hassas ve toleransları daha az. Bununla birlikte, ağrı yoğunluğundaki niceliksel cinsiyet farklılığı, ağrı sürecinde oluşan ve kanıtlarla destekli niteliksel cinsiyet farklılıkları yanında daha az önemli kalıyor. Ben ve çalışma arkadaşlarım deneylerimizde; örneğin omurilikte ağrı sürecinin dişi kemirgenlerde T hücreleri, erkeklerde ise mikroglia üzerinden; yani tamamen farklı bağışıklık sistemi hücrelerince işletildiğini gösterdik.” Gene de ağrı çalışmaları çoğunlukla erkek fareler üzerinde yapılıyor.
Ağrıda ve ağrının kesilmesinde cinsiyet farklılığı gerçekten var olan çetin bir konu. Bunu mezun olduğum okuldayken ve biraz da kazara anlamıştım. Daha önceden yayımlanmış olan bir çalışmamızın verilerini yeniden analiz ettiğimiz sıradan bir işlem sırasında, tüm deneylerde erkek fareleri çalışmaya kattığımızı, tek bir dişiyi bile almadığımızı fark ettim. Bu kadar apaçık bir konuda önemli ve beklenmedik farklılıklar bulunabileceğini düşünmek meslektaşlarımı daha ileri araştırmalar konusunda heveslendirir diye ummuştum ama yanılmışım. Doktora sonrası çalışmadan sonra, bir meslektaşım ısrarla ayrıldığım okula geri dönüp “gerçek” olaya odaklanarak çalışmalarımı sürdürmemi istedi. Neyse ki bu teklifi görmezden geldim ve çalışmalarımı, insanlarda da farelerdeki kadar belirgin olan ağrıda cinsiyet farklılığı üzerinde yoğunlaştırdım. 25 yıl geçmesine ve klinik öncesi araştırma kılavuzlarında yer alacak kadar belirgin farklılık kanıtları olmasına rağmen, pek çok ağrı araştırmacısı hâlâ çalışmalarına dişi hayvanları katmıyor.
Verilerin gösterdiği kadarıyla kadınlar, ağrıya daha hassaslar ve toleransları daha az. Bununla birlikte, ağrı yoğunluğundaki niceliksel cinsiyet farklılığı, ağrı sürecinde oluşan ve kanıtlarla destekli niteliksel cinsiyet farklılıkları yanında daha az önemli kalıyor. Ben ve çalışma arkadaşlarım deneylerimizde; örneğin omurilikte ağrı sürecinin dişi kemirgenlerde T hücreleri, erkeklerde ise mikroglia üzerinden; yani tamamen farklı bağışıklık sistemi hücrelerince işletildiğini gösterdik.
Bunun gibi niteliksel cinsiyet farklılıkları hemen her yerde izlenebilir: Stres kaynaklı ağrı baskılanmasında, genlerin ağrıyı etkileme şeklinde, ağrının sosyal değişimlerinde ve ağrı hafızasında. Deneyi yapan kişinin cinsiyeti bile ağrıya maruz kalan kemirgenin hassaslığını etkileyebilir. Bu sonuçlar artık tüm dünya genelinde (ki buna US Ulusal Sağlık Enstitüsü de –NIH- dahil) ilkelerin farklı belirlenmesi için bir gerekçedir. Klinik öncesi araştırmalara her iki cinsiyetin katılması şart koşulmalıdır.
50/50 çözümü
2014 yılından beri NIH, klinik öncesi çalışmalarda cinsiyet farklılığının bir biyolojik değişken olarak göz önünde bulundurulmasını şart koşmuştu. Ancak ağrı araştırmacıları ve diğerleri tek cinsiyette (erkek) ısrarcılar. 2015 Ağrı dergisinde yayımlanan 71 çalışmanın 56 tanesine sadece erkek fareler, altı tanesine sadece dişi fareler (ki bunların 4’ü zaten dişi konulu çalışmalardır) alınmış ve altısında ise, cinsiyet ifşa edilmeksizin çalışma yapılmıştır. Sadece 3 çalışma (yüzde 4,2 si) kurallara uyarak her iki cinsi de çalışmaya katmıştır. 1996-2005 arasında yapılan çalışmalarla arasında ihmal edilecek kadar az fark vardır bu anlamda.
Ağrı çalışmalarında dişi fareleri kullanmama konusunda gösterilen bu direnç nedendir? Bu konuda ısrarcı meslektaşlarımın üç çekincesi olduğunu düşünüyorum:
Birincisi, araştırmacılar, dişileri dahil etmenin deneylerindeki değişkenliği arttıracağından endişeleniyor. Zira, dişilerin cinsiyet hormonu düzeyleri dalgalı olduğundan daha fazla deneğin test edilmesi gerekecektir. Bu endişe yüzeysel bir olasılık gibi görünmekle birlikte deneysel olarak da tamamen yanlıştır. Ağrı verilerinde değişkenlik, dişilerde erkeklere nazaran daha yüksek değildir. Bunun doğru olduğu tüm biyomedikal hayvan araştırmalarında gösterilebilir. Çünkü erkek hayvanların kendi öznel değişkenlik kaynakları vardır. Örneğin, kafeste güç hiyerarşisi. Erkek kemirgenler statü için kendi aralarında kavga ederler. Deneyler bu nedenle, hangi hayvanın baskın hangisinin itaatkâr olduğundan ve bu güç gösterisinin ne kadardır sürdüğünden etkilenebilecektir.
İkincisi, birçok araştırmacı NIH’ın politikasının deneylerindeki örneklem sayısını arttırdığından maliyetin artacağını düşünmektedir. Bu inanış da yanlıştır. Bu politika sadece, her iki cinsten de yeterli ve uygun sayıda denek alınmasını talep etmektedir. Yeterli ve garantili istatistiksel gücü sağlamak için tüm niceliksel cinsiyet farklılıklarını belirlemeye ve bunun için gerekli hayvan sayısına ulaşmaya gerek yoktur. Zira bu gerçekten maliyeti arttırabilecektir. Bunun yerine örneğin bizim çalışmamızda gösterildiği gibi (ağrı sürecinde bağışıklık hücresi farklılıkları vs.) büyük farklılıklar seçilerek bunu üzerinde geniş cinsiyet taramaları yapılabilir. Çalışmaya kattığınız deneklerin yarısının dişi olması ek bir maliyet getirmeyecektir. 50/50 stratejisi sadece ufak cinsiyet farklılıklarını açığa çıkarmakla kalmayıp büyük uyumsuzlukları, çelişkileri de belirlememize yardımcı olacaktır. Ayrıca kimsenin bakmadığı yerdeki ilgisiz kalan detaylardansa çok daha kolay yeni keşifler ortaya çıkabilecektir. Daha fazlasını da sayarsak bu cinsiyet farklılığı keşifleri makaleleri daha ilginç kılabilecek belki bir makaleye ikincisi eklenebilecektir. Açıkçası ben bunda olumsuz bir taraf görmüyorum.
Benim kısmen haklı bulduğum üçüncü endişe ise, hakemlerin biliminsanlarından tüm çalışmalarını her östrojen döngüsünde ve her fazda tekrarlamalarını isteyecek olmalarıdır. Bununla birlikte uyarayım ki, cinsiyet hormonlarının etkisini çalışmada daha iyi yollar da vardır ve ağrıdaki cinsiyet farklılığı da esas olarak testosterona bağlıdır.
Burada önemli olan daha büyük konulara bakışı kaçırmamaktır. Araştırmacıların temel hedefi toplumun önemli sorunlarını çözebilecek konulara yönlenmek olmalıdır. Ağrıdan mustarip olanlar daha ziyade kadınlardır. Biz çalışmalarımızı sadece erkek fareler üzerinde yaparsak başarısızlık kaçınılmazdır ve sadece erkeklerin sorunlarını çözmüş oluruz. Ağrı araştırması yapan meslektaşlarıma mesajım: Bugünden itibaren tüm çalışmalarına dişi fareleri de katmalarıdır. Kaybedilecek bir şey olmayacağı gibi bu durumdan ağrı çeken her iki cins de kazançlı çıkabilecektir.
Kaynaklar
1) Mogil, J. S., Sternberg, W. F., Kest, B., Marek, P. & Liebeskind, J. C. (1993); Pain 53,
17-25.
2) Mogil, J. S. (2012), Nature Rev. Neurosci. 13, 859-866.
3) Sorge, R. E. et al. (2015), Nature Neurosci. 18, 1081-1083.
4) Sorge, R. E. et al. (2014), Nature Methods 11, 629-632.
5) Clayton, J. A. & Collins, F. S. (2014), Nature 509, 282-283.
6) Mogil, J. S. & Chanda, M. L. (2005), Pain 117, 1-5.
7) Prendergast, B. J., Onishi, K. G. & Zucker, I. (2014), Neurosci. Biobehav. Rev. 40, 1-5.
8) Greenspan, J. D. et al. (2007), Pain 132, S26-S45.
