Plaseboların (tedavi edici bileşen içermeyen ilaçlar) nasıl çalıştığına yönelik daha açık bir kavrayışla donanan araştırmacılar, etken olmayan maddelerin kronik ağrıları yatıştırmak için kullanılabileceğini ileri sürüyor.
Ted Kaptchuk, Nisan ayında Porto’da düzenlenen “Beynin Ardında ve Ötesinde” başlıklı sempozyumda, yüzlerce fizikçiye ve biliminsanına hitap etti. Dakikalar içinde, kahkaha dalgaları konferans salonu içinde yayılmaya başlamıştı.
Boston, Massachusetts’deki Harvard Tıp Okulu’nda araştırmacı olan Kaptchuk, doktorun hastaya reçete uzattığı bir karikatürü dinleyicilere gösteriyordu. Beyaz önlüklü doktor, şaşırmış görünen hastasına “Bu plaseboyu almanı istiyorum” diyordu. “Eğer durumunda iyileşmez olmazsa, daha güçlüsünü vereceğim.” Kahkahalar, hastayı açıkça aldatıcı ilaçlarla tedavi etmenin absürdlüğüne verilen bir yanıttı. Tanım gereği, plasebolar etken bileşen içermiyor. Bundan dolayı, farklı plaseboların farklı etkilerde bulunması bir yana, kimilerinin bunu bilerek kullanmasına rağmen fayda göreceğini düşünmesi anlamsız görünüyor. Fakat, Kaptchuk dinleyicilerini olayı ciddi düşünmeye davet etti. Doğru plaseboların iş görebileceğinde ve bazılarının diğerlerinden gerçekten daha güçlü olduğunda ısrar etti.
Kaptchuk’un deneyleri, başta ağrı duyanlar olmak üzere, hastaların bakımında en iyi yolun ne olduğuna dair bazı ön kabulleri tersine çeviriyor. Plasebo tepkilerinin mekanizmasına dair 40 yıllık incelemenin ardından, araştırmacılar etkisiz hapların klinik denemelerde sadece birer negatif kontrol olmaktan fazlası oldukları argümanını ileri sürüyor. Plasebolar, kendi başlarına da da bir tedavi olabilir.
Plasebonun etken bileşeni, psikolojik tepki mi?
Plasebo etkisine dair modern düşünce 1955 yılından kaynaklanıyor. ABD’li hekim Henry Beecher, 15 çalışmanın sonuçlarını inceleyip, hastaların şikayeti ne olursa olsun, yaklaşık üçte birinin plasebolara belirgin yanıtlar verdiği sonucuna vardı.(1) Bugün plasebo etkisi iyi bilinmektedir; özellikle ağrı gibi öznel ifadelere dayalı haller için.
Herhangi birinin klinik çalışmalarda daha iyi hissedebilmesinin birçok nedeni vardır. Genellikle, semptomlar zaman içinde hafifler, ya da katılımcılar araştırmacıları memnun etmek için durumlarında bir gelişme bildiriyor olabilir. Bu yüzden, plasebo tepkileri çoğunlukla yanıltıcı olarak görülmüştür. Fakat şimdi, araştırmaların büyük kısmı, plasebo etkilerinin tamamen gerçek olabileceğini gösteriyor.
Turin Üniversitesi’nden plasebo araştırmacısı Fabrizio Benedetti, 1978 yılında nörobilimci Jon Levine tarafından yapılan bir çalışmaya işaret ederek(2) şöyle diyor: “Bu çalışma plasebo biyolojisinin doğuş anını temsil ediyor.”
Levine ve çalışma arkadaşları, ameliyat geçiren hastalara damar yoluyla (intravenöz, IV) salin infüzyonları uyguladılar ve hastalara bunun morfin olduğunu söylediler. Sonucunda, hastaların üçte biri ağrılarında kayda değer azalma olduğunu bildirdi. Daha sonra, araştırmacılar, beyindeki opioid reseptörlerine bağlanarak morfin gibi ağrı kesicileri bloke eden nalokson bileşenini gizli olarak infüzyona (damardan verilen çözeltiye) eklediler ve hastaların ağrısı tekrar başladı. Böylelikle Levine, plasebo etkisinin biyokimyasal olarak bloke edilebileceğini göstermiş oldu.
Çalışma devrim niteliğindeydi; çünkü hastalar ağrılarının plasebolarla hafiflediğini düşünmedi ya da ona göre davranmadı. Ağrılarının yitimi, endorfin olarak adlandırılan endojen opioidlerin beyinde salınımıyla yönlendirilen, ölçülebilir ve fiziksel bir değişimi yansıtıyordu.
Bu bulgu, onlarca beyin görüntüleme araştırması tarafından da doğrulandı. Araştırmalar şunu gösteriyordu: Plasebo ağrı kesicilere yanıt olarak endorfinlerin opioid reseptörlere artan bağlanımı ve beynin ağrı işleme bölümlerinde azalan etkinlik.(3)
Endorfinler, ilgili tek nörotransmitter (sinirler arasında iletimi sağlayan beyin kimyasalları) türü değil. Plasebolar endokanabioidleri (kenevirin psikoetken bileşenleri ile aynı reseptörlere bağlanır) ya da dopamini aktive edebilir, ya da prostaglandin (kan damarlarını açar ve ağrıya hassasiyeti artırır) seviyesini düşürebilir. Benedetti’ye göre, genel olarak plasebolar ilaçlar tarafından modüle edilen biyokimyasal yollarla aynı yolları modüle edebiliyor.
Kaptchuk’a göre de, etkisiz maddeler elbette biyolojik değişimler yaratamaz. Bir plasebonun etken bileşeni, kişinin tedavi olduğuna dair psikolojik tepkisidir. Colorado Boulder Üniversitesi’nden nörobilimci Tor Wager de buna katılıyor. Onun fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) çalışmaları, ağrıya maruz kalındığında ilgili beyin bölgelerinin aktivitesinin plasebolar tarafından azaltıldığını göstermek açısından ilkler arasında. Fakat ağrının başlamasından önce, fMRI taramaları farklı bir şey gösterdi. Plasebo alımı beynin duygu ve değerlendirmeyle ilgili iki bölgesindeki faaliyetin artmasına sebep oluyordu: Prefrontal korteks ve ventral striyatum. Wager’a göre, plasebolar ağrıyı tekrar değerlendirmeye neden oluyor ve ağrı artık kişi için aynı şeyi ifade etmiyor.
Yoksa plasebo tepkiler, fizyolojik koşullanma mı yaratıyor?
Plasebolar, ağrımızın ne kadar iyi ya da kötü olacağına dair beklentileri etkiliyor. Bu beklenti, tedavinin nasıl olacağına dair söylenenlerden ve onun mahiyetinden etkileniyor. İnvazif tedaviler (ameliyat ya da akupunktur gibi) daha mütevazı görünen müdahalelere (ilaç gibi) kıyasla daha büyük plasebo tepkileri ortaya çıkarıyor. Ayrıca, hekimin yaklaşımı gibi sosyal faktörler de hastanın semptomlarını etkileyebiliyor.(4, 5)
Fakat şimdi açığa çıkıyor ki, plasebo tepkiler de öğrenilebilir. Tıpkı Rus fizyolog Ivan Pavlov tarafından yapılan deneylerde, köpeklerin yemekle eşleşmiş zile salya salgılayarak tepki vermesi gibi, benzer mekanizmaların plasebo tepkileri de yönettiği düşünülüyor. Daha önceden ise tepkilerin sadece bilinçli beklentilere dayandığı varsayılıyordu.
Örneğin, gönüllülere çeşitli dozlarda gerçek ağrı kesiciler vermek ya da gizlice deneyde kullanılan ağrının şiddetini düşürmek, aynı uyarana verilen, takip eden plasebo tepkilerini daha güçlü ve tutarlı yapıyor. Benedetti bu süreci “ön koşullanma” olarak adlandırıyor. O ve Maryland Üniversitesi’nden nörobilimci Luana Colloca, gönüllülere elektrik şoku uyguladığında, ön koşullanma, plasebo ile görülen ortalama ağrı gideriminin beş kat fazlası bir sonuç verdi.(6)
Bazı durumlarda, benzeri öğrenilmiş süreçler bilinçli beklentilere üstün gelebilir. Wager ve çalışma arkadaşları, ön koşullanmanın dört bölümünün ardından, hastaların plasebo aldıklarını biliyor olmalarına rağmen, etkisiz bir kremle ağrılarının azaltıldığını bildirdi.(7) Wager, sonuçta ne düşündüğünüzün önemli olmadığını, çünkü beynin öğrendiğini söylüyor.
Farklı ilaç hatıraları farklı nörokimyasal yolları tetikleyebilir. Benedetti, bazı gönüllüleri morfinle diğerlerini de non-opioid ağrı kesici ketorolak ile ön koşullandırarak, bu etkiyi gösterdi.(8) Morfin grubundaki takip eden plasebo tepkisi endorfin salınımı içeriyordu, ketorolak grubunda ise endokanabinoidler aracılık ediyordu. Benedetti’ye göre bu, tüm plaseboların denk olmadığını gösteriyor.
Açık etiketli plasebo tedavisi
Kilit soru ise, bu ilaç benzeri plasebo tepkilerinin tıbbi bakımda kullanılıp kullanılamayacağı. Beklentileri yükseltecek bir dil kullanmak ya da doktorla hasta arasındaki sosyal bağları güçlendirmek gibi tedbirler hastalara fayda sağlayabilir.(4) Ama araştırmacılar daha önceden düşünülememiş bir şey öneriyor: Plaseboların kendisi için bir rol.
Colloca, öğrenme mekanizmalarından yararlanarak, plaseboların kandırmaca olmadan verilebileceğini ve ilaç tedavisi miktarının düşebileceğini ileri sürüyor. Örneğin, bir doktor kabarık bir ilaç listesi için reçete yazıp, hastaya bu listenin hem ilaç hem de plasebo içerdiğini belirterek, hangisinin hangisi olduğunu söylememek kaydıyla verebilir. Bu yılın başlarında, Colloca ve çalışma arkadaşları, uykusuzluk, otoimmün rahatsızlıklar, ağrı gibi koşulları içeren ve benzer teknikler kullanan 22 çalışmayı inceledi.(9) Ulaştıkları sonuç ise bu yaklaşımların potansiyel yan etkileri (bunların bazıları da koşullanmış tepkiler olmasına rağmen) azalttığı, ilaç bağımlılığı ve zehirlenme gibi sorunları sınırladığı ve maliyetleri düşürdüğü oldu.
Benedetti bu fikri seviyor. Ona göre, bu klinik pratikteki en iyi plasebo uygulamalarından biri. Parkinson rahatsızlığı bulunan bazı hastaların, apomorfin ilacıyla ön koşullandırılarak plaseboya aktif ilaçlara verdikleri kadar güçlü bir tepki verdiklerini; Şubat ayında yayımlanan bir deneyle kanıtladı.(10) Söylediğine göre, ilaçların ve plaseboların birbirini izlemesi tolerans geliştirmeyi geciktiriyor.
Kaptchuk bir adım daha öteye gidiyor. Kronik ağrı gibi plasebo etkisinin yüksek olduğu durumlarda ilaçlar çok etkili olmuyor ve bazı dezavantajlar da içeriyor. Kaptchuk, bazen ilaç tedavisini terk edip açık olarak plasebo vermek gerektiğini ileri sürüyor.
Kaptchuk, 2010’da hassas bağırsak sendromu (IBS) üzerine yaptığı bir plasebo çalışmasıyla manşetlerde yer aldı.(11) Bu çalışmada, hastalara şeker kapsülleri aldıkları söyleniyordu. “Tarih boyunca, plaseboların iş görebilmesi için gizli olması ve hastanın aldanmasının gerekli olduğu varsayıldı” diyor Kaptchuk. “Ben de hastalara dürüstçe plaseboların işe yarayabileceğini ve buna bir şans vermelerini söylemeyi düşündüm.” Sonuçlar sarsıcıydı. Bilerek şeker kapsülü alan hastaların yüzde 59’u, tedavi dışı gruptaki yüzde 35’lik orana kıyasla, semptomlarında yeterli bir hafifleme olduğunu bildirdi. Bu çoğu IBS ilacından daha iyidi. “İşe yaramasını umut ediyor olmama rağmen sonuçlara çok şaşırdım” diyor Kaptchuk.
Ve bu şans eseri değildi. Porto’daki sempozyumda, Kaptchuk karikatürün ardından, açık etiketli bir plaseboya ait yeni bir testin sonuçlarını sundu. Deney, kronik bel ağrısı olan ve önceki tedavilere yanıt vermeyen 97 hastayı içeriyordu. Tümü olağan tedavilerine devam etti. Fakat rasgele seçilen açık etiketli plasebo grubuna günde iki kez fazladan şeker kapsülü verildi. Ayrıca, araştırmanın onlara nasıl yardımcı olabileceğinin açıklaması da yapıldı.
Üç haftanın ardından, plasebo grubundaki hastalar ağrılarında dikkat çeken bir azalma bildirdi. Bu sırada olağan tedaviye devam edenlerde ise kayda değer bir değişim görülmedi. Lizbon, ISPA’dan psikolog Cláudia Carvalho’ya göre, insanların hayatını kısıtlayıcı etkiler ve ağrılar üzerinde, açık etiketli plasebolar bazen mütevazı, bazense dramatik gelişmeleri tetikliyor.
Carvalho ve diğer ortak yazarlar, geçmişte tedaviye yanıt vermeyen hastalara plaseboların neden yardımcı olduğu konusunda hâlâ emin değiller. Carvalho, bilerek plasebo almanın, beynin ağrıyı kontrol etmek üzerindeki etkisine olan farkındalığı artırabileceğinden kuşkulanıyor.
Aldatıcı olmayan plasebo hakkında, sırada daha çok çalışma var. Diğer ekipler, deneyleri kanserin sebep olduğu bitkinlik ve depresyon üzerinde yürütüyor. Kaptchuk da IBS üzerine ilk bulgularını tekrarlamak ve genişletmek için deneylerini sürdürüyor.
Kaptchuk’a göre, eğer sonuçlar olumlu olmaya devam ederse, açıkça reçetelendirilen plasebolar tıbbi bakımın rutin bir parçası haline gelebilir. “Plasebolar, tıp için hep olumsuz olageldi, ama bir çok hasta için açık etiketli plaseboları denemek herhangi bir ilaç reçetelendirilmeden önce ilk sıradaki tedavilerden olabilir.”
Kaynaklar
1) Beecher, H. J. (1955); Am. Med. Assoc. 159, 1602-1606.
2) Levine, J. D., Gordon, N. C. & Fields, H. L. (1978); 312, 654-657.
3) Wager, T. D. & Atlas, L. Y. (2015); Nature Rev. Neurosci. 16, 403-418.
4) Finniss, D. G., Kaptchuk, T. J., Miller, F. & Benedetti, F. (2010); Lancet 375, 686-695.
5) Moerman, D. & Jonas, W. B. (2002); Ann. Intern Med. 136, 471-476.
6) Colloca, L. & Benedetti, F. (2006); Pain 124, 126-133.
7) Schafer, S. M., Colloca, L. & Wager, T. D. J. (2015); Pain 16,
412-420.
8) Amanzio, M. & Benedetti, F. J. (1999); Neurosci. 19, 484-494.
- Colloca, L., Enck, P. & DeGrazia, D. (2016); Pain, http://dx.doi.org/10.1097/j.pain.0000000000000566
10) Benedetti, F. et al. (2016); J. Physiol. http://dx.doi.org/10.1113/JP271322
11) Kaptchuk, T. J. et al. (2010); PLoS ONE 5, e15591.
