Biyolojik saat ile vücutta ilaç dağılımını senkronize etmek çok önemli katkılar yapabilir. Ancak veriler uzun zamandır devam eden engelleri aşmak için yeterli olursa…
Carole Godain, dokuz yıl önce katıldığı klinik deneyin ince detaylarını fazlasıyla hatırlıyor. Kemoterapi ilaçlarını almak için bastığı mavi bir düğme ve ilacın damarlarına aktığını doğrulamak için yanan yeşil bir ışık vardı. Sonra, tabii ki her tedavi için şaşmayan bir saat vardı; akşam 22.00.
Herkesin söylediğine göre, Godain’in zamanı gittikçe daralıyordu. Kolon kanseri için ilk tedavi başarısız olmuştu ve son vücut taramasında karaciğerinde büyümekte olan 27 tane tümör tespit edilmişti. Bunun üzerine Fransa’dan bir psikolog olan Tours, ilaçları günün belirli bir zamanında vermenin ilacın etkisini arttırıp arttırmayacağını ve toksik yan etkilerini azaltıp azaltmayacağını test etmeyi amaçlayan, Villejuif’teki Paul Brousse Hastanesi’nde gerçekleştirilecek bir deneyde yer alma fırsatını Godain ile paylaştı. Fikir olarak, her ikisi de başarılmış olacaktı. Godain, “O sıralar, tedavi edilme şansımı arttırmakla ilgileniyordum” diyor.
Bugün, Godain 43 yaşında ve kanserden kurtulmuş durumda. Godain’i tedavi eden onkolog Francis Lévi, böyle şaşırtıcı bir sonucun görülmemiş olmasına rağmen, ortaya çıkan kanıtların kronoterapi -yani daha fazla etkili olması ve daha az zarar vermesi adına, tedaviyi zamanlama ve programlama- kavramına daha fazla ilgi gösterilmesini teşvik etmesi gerektiğini söylüyor.
40 yıldan fazla süredir yapılan çalışmalar, sirkadyen ritim denilen vücudun günlük ritim döngüsünün, astımdan epileptik nöbetlere kadar her şey için verilen ilaç ve tedavi prosedürüne verdiği yanıtı nasıl etkilediğini açıklıyor. Araştırmalar, mide ekşimesi ve erektil disfonksiyon ilaçları dahil, çok satılan ilaçlarının çoğunun günün belirli bir saatinde alındığında daha iyi çalıştığını öne sürüyor. Şu an ayrıca Fransız Ulusal Biyomedikal Araştırma Ajansı (INSERM) ile bağlantısı olan bir ekibin liderliğini yaptığı yer olan Bileşik Devletler, Coventry, Warwick Tıp Okulu’nda çalışan Lévi, “Bir ilaç verdiğiniz zaman, her zaman hangi dozda vereceğinizi biliyorsunuz” diyor ve devam ediyor, “Zamanlamanın bazen dozdan daha önemli olduğunu bulduk.”
Bazen kronotıp olarak da adlandırılan kronoterapi, klinik uygulama ve ilaç geliştirme programlarının dışında kalsa da bunun sebepleri çeşitlilik göstermektedir. Yaklaşık on yıl öncesine kadar, biliminsanları sirkadyen etkilerin moleküler esaslarını açıklayamıyordu. Bunun yanında klinik veriler tutarsızlık gösteriyordu. Lévi’nin ilk denemelerinden birkaçı, zamanlanmış tedavi uygulanan insanlarda net faydalar görüldüğünü göstermesine rağmen, daha sonradan ve daha geniş kapsamlı yürütülen bir deneme daha karışık sonuçlar gösterdi. Hastaların çoğu Godain kadar şanslı değildi.
Rochester, Minnesota’daki Mayo Klinik’te onkolog olan Axel Grothey, kronoterapinin karşılaştığı zorlukların iki yönlü olduğunu söylüyor: “Daha sağlam verilere ihtiyaç var ve bunun uygulanabilir olduğunun gösterilmesi gerekiyor.” Söylediğine göre, bu yöntem kanser terapileri için uygun olmayabilir. Kendi kemoterapi ünitesindeki randevuların hepsi, tıpkı bir film için ayrılan koltuklar gibi ayrılıyormuş. Grothey, “16.00 gösterimine aşırı talep olabilir, çünkü terapiye o saatte başlaması gereken çok fazla hastamız var” diyor.
Yine de Lévi ve diğerleri hâlâ iyimserler. Küresel kâr amacı gütmeyen bir araştırma kurumu olan Ludwig Kanser Araştırma Enstitüsü’nün bilim direktörü olan Chi Van Dang, kendisinin kronoterapide “yeniden doğuş” olarak nitelendirdiği şeyi, hızla gelişme gösteren sirkadyen ritim biliminin ve bu yaklaşımı insanların kendi sirkadyen ritimlerine uyarlamayı amaç edinen bir avuç dolusu deneme ve teknolojilerin teşvik ettiğini fark etti. Lévi, bu çabaların klinik denemelerdeki tutarsızlıkları aydınlatmaya ve kronoterapiyi doktorlar ve aynı şekilde hastalar için daha kullanışlı hale getirmeye yardımcı olabileceğini savunuyor. Dang, geçen Eylül ayında, ABD Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) tarafından gerçekleştirilen kronoterapi seminerinde açılış konuşması yaptı. Dünyanın en büyük kanser araştırma fon sağlayıcısı olarak NCI, sirkadyen süreçlerin hastalığın ilerleyişini ve tedaviye yanıtı nasıl etkilediğini inceleyen çalışmalar için birkaç ay önce çağrıda bulundu. Dang, “Kanıtların ortada bir fayda olduğunu ve bu faydaları görmezden gelemeyeceğimizi gösterdiğine inanıyorum” diyor ve devam ediyor, “Sadece, zorluklara nasıl yaklaşacağımıza dair daha yaratıcı olmalıyız.”
Saat gözlemcileri
Kronoterapi, geçen yıl, bir çeşit tanıtım desteğinin faydasını gördü. NCI seminerinden sadece bir hafta sonra, Fizyoloji ve Tıp Nobel Ödülü, sirkadyen ritimleri kontrol eden hücresel mekanizmaları açıklayan üç biliminsanına verildi. Sirkadyen saat olağanüstü bir sistemdir. Hipotalamustaki merkezi zamanlayıcı, hemen hemen bütün organ ve dokularda bulunan periferik saat ağının ahengini sağlar, ilaçların moleküler hedeflerini ve ilaçları moleküllerine ayıran enzimleri kodlayan genler dahil olmak üzere gen gruplarını aktif ya da inaktif hale getirir. Bu saat genleri özellikle kanserde önemlidir. Çünkü hücre döngülerini, hücre çoğalmasını, hücre ölümünü ve DNA hasar onarımını, kısacası kanserde karmakarışık ve ayarsız hale gelebilecek tüm süreçleri yönetir.
Hepsi olmasa da bazı kanser türlerinin de saatleri vardır ve araştırmacılar bunların günlük ritimlerinden yararlanmaya çalışmaktadırlar. St. Louis’deki Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde nöroonkolog olan Joshua Rubin ve meslektaşları, glioblastoma olarak bilinen, yaygın ve ölümcül olan bir beyin tümörü formu üzerine kronoterapi klinik deneyi yürütürken, kanserin zaman içinde nasıl davrandığını kontrol etmek zorundaydı. Bunun sonucunda ekibi, merkezi saat genleri her açıldığında lusiferaz -ateş böceklerini ışıltılı yapan protein- sentezlenmesini sağlamak için, hasta tümörlerinden hücreler ürettiler ve sonra sonucu izlediler. Rubin, “Gözlemimiz çok dinamikti” diyor ve ekliyor, “Işık yandı ve söndü, tekrar yandı ve söndü.” Ekip, tümör hücrelerini farklı hücre döngüsü zamanlarında ilaçlarla tedavi etmeye başladı ve tümör hücrelerinin, en çok “temozolomide” adı verilen ağız yoluyla alınan ilaca karşı duyarlı olduğunu buldu. Bu duyarlılık, yaklaşık olarak, Bmal1 adlı çekirdek saat geninin ifadesinin günlük zirvesinde olduğu zamanda gerçekleşmişti. Rubin’in düşüncesine göre, eğer hastalar standart glioblastoma tedavisinin bir parçası olan bu hapı Bmal1 ifadesinin pik yaptığı zamanda almaya yönlendirilebilirse, ilaç daha etkili olabilirdi. Ekibi, şu sıralar, hipotezi fare modelleri üzerinde test ediyor ve iki düzineden fazla insana günün farklı saatlerinde tedavi uygulanıyor.
Bu deney, kronoterapiyi glioblastoma üzerinde uygulayan ilk ve ABD’de kanser üzerine sirkadyen ritmini açıklamaya çalışan tek güncel deneme. ABD’de daha önceden yapılan birkaç çalışma, kronoterapinin yumurtalık, göğüs ve küçük hücreli olmayan akciğer kanserlerinin tedavisinde yararlı olabileceğini belirtmişti. Yine de bugün, 2016 yılında yapılan bir ankete göre, dünya çapında devam eden on binlerce çalışmanın sadece yüzde 1 oranındaki küçük bir kısmı “günün zamanları” düşüncesini içeriyor.
Buna karşın, başarı olasılığı uygulamanın kısmen kolay olması bakımından bazı insanları heyecanlandırdı. San Diego Kaliforniya Üniversitesi’nden nöroonkolog Jeremy Rich, “İnsanların daha az yan etkiyle daha iyi ve daha uzun yaşamasına, sadece zamanlamayı değiştirerek yardımcı olabilirsek, bu muhteşem olur” diyor. Bulguların sezgisel bir çekiciliği var. Örneğin, steroid seviyeleri doğal olarak sirkadyen ritim ile döngüye girer. 1960’ların sonunda, biliminsanları sentetik kortikosteroid metilprednizolonun, artrit ve astımı tedavi etmek için günün diğer zamanlarından ziyade sabah alındığında daha güvenli olduğunu buldular. Bunun nedeni, kortizol salınımını kontrol eden hipotalamusun geri besleme döngüsünün, ketlemeye karşı sabahları daha dayanıksız olmasıdır. Fred Hutchinson Kanser Araştırma Merkezi’nde beyin cerrahı olan Eric Holland, “Bu ritimler, radyasyon tedavisine verilen yanıtı da etkileyebilir” diyor. Holland, kortikosteroidlerin insanlarda radyasyon tedavisinin etkisini azaltabildiğini ve farelerde radyasyonun uygulanması için optimal zamanların olduğunu göstermiştir.
Şimdiye kadar en çok alıntı yapılan kronoterapi kanser çalışmalarından birinde, Lévi ve ekibi hem kronoterapi tedavisi için hem de standart tedavi için rasgele 186 insan belirledi. Standart programdaki bireylerin yüzde 29’una karşılık, kemoterapi uygulanması sirkadyen ritimleriyle senkronize olarak yapılan bireylerin yaklaşık olarak yarısından fazlası, tıpkı Godain’de olduğu gibi tedaviye olumlu yanıt verdi. Bunun yanında, 1999 yılının Ocak ayında yayımlanan bir çalışmada, araştırmacılar, kalp ameliyatına öğleden sonra girmesi için rasgele seçilmiş 298 hastanın majör kalp hasarına uğrama riskinin, sabah aynı ameliyata giren 298 hastanın taşıdığı riskin yarısı olduğunu buldu. Bu farklılıkta cerrah seçiminin sorumlu olmasını engellemek adına, sabah ve öğleden sonra yapılan operasyonları aynı doktorlar gerçekleştirdi.
Çeşitli prosedürler için en uygun zaman, yani optimal zaman, değişkenlik gösteriyor gibi görünüyor. Londra’daki Francis Crick Enstitüsü’nde hekim ve biliminsanı olarak çalışan Akhilesh Reddy, ilgili dokulardaki enzimlerin sentezlenmesinin pik yaptığı düzeylere bağlı olarak seçilmiş zamanlarla birlikte, kalp ameliyatı bulgularının diğer ameliyatlar için de yorumlanabileceğini öne sürüyor. Dang ve ekibi, radyasyon tedavisi için sabah vakitlerinin öğleden sonra vakitlerine göre daha tercih edilebilir olduğunu buldular. Ancak, Dang, kemoterapinin uygulanmasında olduğu gibi, farklı tipteki tümörlerin ve farklı hastaların, birbirinden farklı yanıtlar verebileceğini söylüyor. Lévi ve diğerleri, bunun zamanlanmış ilaç uygulamasının faydalarını derlemeye çalışan birçok çalışmanın neden karmaşık bulgular gösterdiğini açıklayabileceğini düşünüyor. Yine Lévi tarafından yürütülen ve şimdiye kadarki en büyük kanser kronoterapi deneyi olan çalışma, kronoterapi ve geleneksel kanser kemoterapi uygulamasını, metastatik kolorektal kanseri olan 594 birey üzerinde test etti. Genel olarak, iki grubun da hayatta kalma süreleri benzer olarak gözlendi. Ancak sonuçlar cinsiyete göre ayrıldığında, erken ölüm riski erkekler için yüzde 25 azalırken, kadınlar için yüzde 38 arttı.
Lévi bu farklılığı anlamlandırmaya başlasa da, cinsiyete bağlı olarak oluşan bu farkın sebepleri henüz net değil. Ekibi, 2017 yılının Eylül ayında bulguları sunarken, erkeklerin kadınlara göre günün 4 ile 7 saat arasında değişen daha erken vakitlerde belirli bir kanser ilacına daha dayanıklı olduğunu öne sürdüler. Lévi ayrıca kadınların erkeklere göre genel olarak, kanser tedavisinden kaynaklı daha fazla toksik etki deneyimlediklerini ileri sürdü.
Yaş, bireylerin vücut ritmini etkileyebilecek bir diğer faktördür. İnsanların vücut saatleri büyüme çağında kayma eğilimi gösterir -ergenlerin gece geç saatlerde yatmaları ve günün geç saatlerine kadar uyumayı tercih etmeleri bu yüzdendir – ve yaş aldıkça tekrar eski hallerine döner. Genel olarak Lévi, hastaların yaklaşık yarısının benzer sirkadyen yapılara sahip olduğunu bulmuştur. Bir çeyrek daha erken başlayan döngülere, geri kalan çeyrek ise daha geç başlayan döngülere sahiptir. Bu iki grup, muhtemelen “sabah” ve “gece kuşu” adlandırmalarına tekabül etmektedir. Uzun lafın kısası, kronoterapide tek bir zaman dilimi herkes için işleyecek diye bir şey yoktur.
Çetrefilli zamanlar
Chicago’daki Northwestern Üniversitesi Feinberg Tıp Okulu’nda uyku tıbbı alanında şef olan Phyllis Zee, kronoterapinin büyük bir potansiyele sahip olduğunu, fakat klinisyenlerin tedavi için optimal zamanı tanımlamalarına yardımcı olmak için uygulanabilir biyobelirteçlere ihtiyaç olduğunu söylüyor. Zee, “Bunlar kronoterapinin gerçekten yorumlanabilmesi için gereken temel faktörlerdendir” diyor ve devam ediyor, “İzleyici karşısına çıkmaya henüz hazır olmayabilir.”
Lévi bireysel vücut ritimlerini daha iyi takip etme üzerine çalışmaktaydı. Godain’in evdeki kronoterapi yaşam düzenine başlamadan önce, günlük ritimlerini kaydeden saat benzeri belden bağlanan bir cihaz kullandığını söylüyor. Godain, Lévi’nin başarılı tedavisine muhtemelen katkıda bulunduğunu düşündüğü çok düzenli uyku ve uyanma döngülerine sahipti. Lévi ve diğer araştırmacılar, artık, göğüs üzerine giyilen ya da yutulan sıcaklık sensörleri, kan örnekleri ve tükürük testleri de dahil olmak üzere fazlasıyla gelişmiş yöntemler kullanıyor. Philadelphia’daki Pennsylvania Üniversitesi’nden bir araştırma ekibi; her bir kişinin “kronobiyom”unu ve kronoterapiyi optimize etmeyi sağlayacak en iyi öngörücüleri tam olarak belirlemek amacıyla, giyilebilir cihazlardan, akıllı telefon uygulamalarından ve fizyolojik örneklerden toplanılan verileri bir araya getirmektedir.
Bir bakıma, kronoterapi tedaviyi kişiselleştirmek amacıyla başka bir kolu temsil edebilir. Blacksburg, Virginia Tech’te moleküler biyolog olan Carla Finkielstein, “Kişiselleştirilmiş tıp alanında, zaman boyutunun eklenmesi muazzam bir fark yaratabilir” diyor, “Artık çok iyi moleküler bir dayanağa sahibiz. Umarım bu sadece başlangıçtır” diye ekliyor.
Uygulamadaki diğer zorluklar devam ediyor. Maliyetler ve elverişlilik, bir hastanede çoğu planlama kararının merkezinde yer almaktadır. Fransa’daki Lille Üniversitesi’nden moleküler farmakolog ve kalp cerrahisi ile ilgili olan makalenin başyazarı Bart Staels, kalp ameliyatlarını belirli bir zamana sınırlamanın gerçekçi olmadığını bildirmektedir. “Ancak doktorlar, yüksek komplikasyon riski taşıyan hastaları belirleyebilir ve ameliyatı öğleden sonra olmaları için onlara öncelik tanıyabilir. Ya da belki bir gün klinik çalışanları hastaya, kalbinin sabah gerçekleştirilen ameliyatı öğleden sonra gerçekleştirilmiş gibi algılamasını sağlamak için, yapay bir ‘jet lag’ yaşamasını sağlayacak ilaç verebilecekler” diyor Staels.
İngiltere’deki Manchester Üniversitesi’nde endokrinolog olan David Ray, ilaç şirketlerinin çeşitli sebeplerden ötürü kronoterapi yaklaşımını benimsemekte isteksiz olduğunu söylüyor. Zamana bakmaksızın, hastaların ilaç almalarını sağlamak yeteri kadar zor olabilir. Dünya Sağlık Örgütü’ne göre, kronik hastalığı olan insanların sadece yüzde 50’si tedavi önerilerini dikkate alıyor. Dahası yöneticiler, günün belirli bir zamanı için optimize edilmiş bir ilacın pazarlanmasının, programdan sapmanın getireceği riskler hakkında ek uyarılar gerektirdiği konusunda ısrarcı olabilir. Bu, sorumluluk taşıyan bir ilaç üreticisi için iyi bir satış noktası değildir. Aynı zamanda, zamana dayalı bir yanıtı göstermek için yürütülen çalışmaların fiyat etiketi de ucuz değildir. Ray, bir ilacı bir kere vermenin başka bir zamanda vermekten daha iyi olacağını göstermek için şu an olanın neredeyse iki katı kadar çalışma ekibi gerektiğini söylüyor. Ve zaten şirketler, halihazırda para kazandıran ilaçlar için geri dönmek ve kullanımı için günün belirli bir saatini belirlemek isteğinde değiller.
Ray ve diğerleri, ayrıca, ilaç şirketleri arasında günde bir kez alınan ve daha uzun süreli etkisi olan ilaç formülleri üretmek üzerine olan trend hakkında endişe duyduklarını söylüyor. Söylediklerine göre, bunu yapmak beklenmeyen sonuçlar doğurabilir. Ray, örnek olarak, hedefi iltihaplanma mekanizmasında rol oynayan TNF-a molekülü olan bir ilacın vücutta uzun süreli kalmasının, bağışıklık sisteminin gün boyunca eksik ve işlevsiz halde kalmasına sebep olabileceğini söylüyor. Ve romatoid artrit gibi durumlar için, “TNF-a’yı sadece 4 saatten 5 saate kadar uzayan kritik bir çerçevede engellemeniz gereklidir” diyor.
Pennslyvania Üniversitesi’nde sirkadyen biyolog olan John Hogenesch, tedavilerin zamanlanmasına önem vermenin, sonunda şirketlerin maliyetlerini azaltabileceğini söylüyor. Hogenesch, “Bence zihinleri değiştirecek olan şey, insanlara ‘günün zaman dilimlerini’ dikkate aldığınızda, pürüzleri azaltabileceğinizi ve kontroller ile klinik alan arasındaki sinyali geliştirebileceğinizi göstermek olacak” diyor. Ray, bunun aynı zamanda, gelişiminin erken aşamalarında başarısız olan ilaç adaylarının yüzde 90’ının kurtarılması anlamına geldiğini söylüyor.
Ray, Rubin ve ekibinin, ABD’deki çalışmalarının bir sonraki aşamasına doğru ilerledikçe, katılımcıların vücut ritimlerini ölçmek ve bireylere bu ölçümlere göre temozolamid vermek niyetinde olduklarını söylüyor. Bu arada, Avrupa’daki araştırmacılar, geleneksel hipertansiyon ilaçlarının gece kullanılmasının en iyi olacağına dair kanıtları elde etmek için binlerce hastada kan basıncını aralıksız şekilde takip eden taşınabilir cihazlar kullanmaktadır. Şubat ayında yayımlanan bir çalışma, ilacı sabah kullanan insanlara kıyasla, yatmak üzereyken kullanan insanlarda kalp krizi, felç ve diğer geniş çaplı kardiyovasküler olaylarda yüzde 67’lik bir azalma olduğunu tespit etti. İspanya Vigo Üniversitesi’ne bağlı olarak çalışan ve hipertansiyon üzerine çalışmalarıyla bilinen bir doktor olan Juan Crespo Sabarís, İspanya’nın kendi yaşadığı bölgesindeki doktorların, şimdilerde ilacın yatmak üzereyken alınmasını tavsiye ettiğini ve bunun kronoterapinin basit ve düşük maliyetli bir şekli olduğunu söylüyor.
Yaklaşımın yaratıcıları için, misal Lévi için, kronoterapi için başarı olasılığı daha önce hiç bu kadar iyi görünmemişti. Ancak, çalışmalardan elde edilen karışık sonuçlar ve hayata geçirme aşamasındaki uygulama zorlukları göz önüne alındığında, birçok biliminsanı, özellikle kanser tedavileri açısından, ihtiyatlı olmaya devam etmektedir. Grothey, “Bir noktada, kronoterapiyi tekrardan tamamen gözden geçirmemiz ve daha fazla veri elde etmek ve bu işi yapmak adına daha fazla çaba sarf etmemiz gerekiyor” diyor, “Ya da, ‘Peki, bu sadece onkoloji tarihine düşülen bir yan nottu’ deriz” diye ekliyor. Yaklaşık 20 yıl önce kanser alanına girdiğinde, kronoterapiye olan kısa süreli heyecanı hatırlıyor ve “Birçoğumuz kronoterapiyi çok karmaşık bir şey olarak görüp bir kenara bırakmıştık. O zamanlar gerekli teknolojiye sahip değildik. Şimdi her şey farklı olabilir” diyor.
