Çöp DNA’nın, atıl ve etkisiz DNA dizilerinden oluşmadığı anlaşılıyor. Onlardan artık çöp DNA değil de ‘kodlamayan DNA’ (noncoding DNA) şeklinde söz edilmesi, bu anlayışın yaygınlaştığını gösteriyor. Kromozomlarımızın bu ‘karanlık madde’sinin araştırmacıları daha uzun yıllar meşgul edeceği şüphesiz. Hiç beklenmedik sonuçlara hazır olalım!
2000’li yılların başlarında, insan genomunun dizilenmesi, insan aklının ve bilimin en büyük zaferlerinden biri olarak ilan edilip kutlandı. İnsanoğlu, artık hayatın sırrını çözmüştü. ABD başkanı Bill Clinton’un beyanı, dünya kamuoyunda geniş yankı buldu: “Bugün, Tanrı’nın yaşamı yaratırken kullandığı dili öğreniyoruz.”
Oswald Avery’nin genetik materyalin taşıyıcısının proteinler değil de DNA olduğunu 1944 yılında göstermesinden sonra, insan kromozomunun sırrını çözmek ve gen haritasını çıkarmak bilim dünyasının en önemli hedeflerinden biri olmuştu. (Hatırlatalım: kromozom, DNA zincirinin “histon” adı verilen proteinler etrafına sarılıp oluşturduğu yapının adıdır. DNA zinciri ise esasen dörtlü bir ‘alfabe’den oluşur: harfleri A, C, G ve T olan bir alfabe. Bu harfler, her birine ‘baz’ denilen dört molekül adının kısaltmasıdır aslında: A adenin, C sitozin (cytozin), G guanin ve T timin adıyla bilinen moleküller.)
Başkan Clinton’un müjdecisi olduğu tarihi başarı, bilim dünyasında müthiş bir işbirliği ama aynı zamanda da kıran kırana geçen bir rekabet sonucu ortaya çıkmıştı. ABD, İngiltere, Fransa, Almanya, Japonya ve Çin’de yürütülen tüm araştırmaların maliyeti 3 milyar dolar mertebesindeydi. Bu arada son 15 yılda, bilgisayar tabanlı dizileme tekniklerinde olağanüstü ilerlemeler geçekleştirildi. O kadar ki, bir insan genomunu dizilemenin fiyatı 2001 yılında yaklaşık 100 milyon dolar iken, günümüzde sadece bin dolar civarındadır. Genom yapısını ucuza dizileyebilmenin önemi, kişiden kişiye farklılık gösteren genomu her birey için belirlemek suretiyle özel tedavilerin önünün açılmasından kaynaklanmaktadır (örneğin kanser tedavisinde, hastanın tümörlü hücrelerini dizileyerek kanserin ilerleyişini tetikleyen mutasyonları anlamak mümkün olabiliyor).
Gen sayısı bilmecesi ve karmaşıklık
İnsan DNA’sının dizilenmesinden önce, daha çok virüs ile bakteriler olmak üzere çok sayıda organizmanın genomu dizilenmişti bile. Ancak biyolojik olarak en karmaşık varlıklardan biri olduğu düşünülen insanın çok yüksek sayıda gene sahip olması gerektiği de yaygın bir kanaatti. Pek çok biliminsanının tahminine göre insan gen sayısı, 30 bin ile 100 bin arasında olmalıydı.
Dizileme çalışmaları, biri İnsan Genomu Projesi olarak uluslararası bir işbirliği çatısı altında, diğeri ise özel bir kuruluş olan Celera Genomics’e ait bir proje çerçevesinde, iki ayrı grup tarafından yürütüldü. Bu iki grubun çalışmaları ilerledikçe, insan gen haritasını daha net bir şekilde çizmek mümkün oldu. İnsan Genomu Projesi’nde, 22 bin gen tanımlanabilmişti, ancak toplam gen sayısının yaklaşık 31 bin olması gerektiği düşünülüyordu. Celera Genomics ise 26 bin gen ortaya koymuştu ve muhtemelen 12 bin daha olduğunu ileri sürüyordu. Oysa sonraki dönemde gerçek gen sayısının ‘sadece’ 20 bin dolayında olduğu anlaşıldı.
Bu beklenmedik sonuç, bilim dünyası için şaşırtıcı olmuştu. İnsandan daha az karmaşık görünen ve genomu daha az baz çiftinden oluşan birçok organizma, orantılı olarak çok daha fazla gene sahip olabilirdi! Örneğin maya hücresi genomu yaklaşık 12,5 milyon baz çiftinden oluşur ve 5770 protein kodlayan gen barındırır. Öte yandan genomu 100 milyon baz çiftinden oluşan yuvarlak solucan “C. elegans” 20 bin dolayında protein kodlayan gene sahiptir. İnsan genomu ise yaklaşık 3,3 milyar baz çiftinden oluşur ve yukarıda belirttiğimiz üzere 20 bin dolayında protein kodlayan gen içerir.
Demek ki insan organizmasının karmaşıklığı, kromozomlarındaki gen sayısıyla doğrudan ilintili değildi. O vakit, sadece insana özgü ve böylece onun karmaşıklığını açıklayabilecek bazı ‘özel’ genlerin mevcut olduğunu söylemek mümkün müydü? Bu sorunun da yanıtı olumsuzdu: yapılan araştırmalar, insan genomunun yaklaşık 1300 gen familyasından (önemli karakteristikleri paylaşan -örneğin benzer yapı ya da işleve sahip olan aminoasitleri kodlayan- gen grupları) oluştuğunu göstermiş ve bu familyaları sadece insanlarda değil adeta tüm canlılar âleminde bulmak mümkün olduğunu ortaya koymuştu.
Çöp DNA
İnsan genomunun sadece protein kodlama genlerinden oluşmadığı İnsan Genomu Projesi’nden önce biliniyordu. Protein kodlayan genlerin de, tek bir parçadan oluşmadığı anlaşılmıştı. Örneklemek gerekirse, göz rengi belirleyen bir genin var olduğunu ve bu genin GÖZRENGİGENİ dizisinden oluştuğunu düşünelim (bu örnekte, kolay anlaşılsın diye, gen dizisini Türk alfabesi harfleriyle yazdık ama yukarıda da belirttiğimiz gibi DNA, sadece dört harften oluşan -A, C, T ve G- bir alfabe kullanır). Bu geni, DNA dizisinde, örneğin GÖZAHXTRENBBGTGİUVVTGENİ şeklindeki bir küme halinde buluruz ve bu kümenin (AHXT, BGT, UVVT) ara harfleri (teknik terimle: intronlar) genin bir parçasını oluşturmazlar. Aminoasit üretim sürecinde, ilk önce kümenin tümü kopyalanır fakat daha sonra protein kodlama sürecinde bir rolü olmayan bu ara harfler (intronlar) bir kenara atılır.
Kromozomda çok geniş miktarda protein kodlamayan DNA bölgelerinin bulunduğu 1960’lı yıllarda yapılan çalışmalarda öngörülmüştü. İnsan genomunun dizilenmesi, bu konuya net bir yanıt getirmeyi sağladı: DNA dizisinin tümü göz önüne alınıp bu dizinin ne kadar bir kısmının protein kodlayan genlerden oluştuğu sorusu sorulduğunda, ilginç bir yanıt ile karşı karşıya kalındı: kromozomun ancak çok küçük bir kısmı (% 2) protein kodlayan materyalden oluşmakta, arda kalan (% 98’lik) kısmı görünürde herhangi bir işe yaramamaktaydı. Protein kodlama işlevi olmayan bu DNA dizilerinden, ‘Çöp DNA’ (Junk DNA) olarak söz edilir.
Peki, nereden elde etmiştik genomumuzdaki bu çöp DNA’yı? Canlılar tarihinin kadim zamanlarında, insan genomunu oluşturacak olan ilkel hücrelerin kalıtsal malzemelerine yabancı DNA unsurlarının yerleştiği, sonraları bunların çoğaldığı ve nihayetinde genomumuzun ayrılmaz bir parçası haline gelmiş olduğu düşünülüyor. İşte genomumuzun yaklaşık % 40’ını ve çöp DNA’mızın önemli bir kısmını bu olay sonucunda elde ettiğimiz tahmin ediliyor.
Çöp ne işe yarar?
Peki, çöp DNA’nın, bir evrimsel süreç sonucu ortaya çıkmış ve işlevselliğini yitirmiş adeta bir DNA mezarlığı olduğunu söylemek mümkün müydü? Yoksa onun kromozomlarımızda bu denli yüksek miktarlarda bulunması, henüz anlamadığımız birtakım süreçlere mi işaret ediyordu? Hemen belirtelim, konu günümüzde hâlâ tartışmalı. Kimilerine göre, çöp DNA dizileri biyokimyasal etkinlik gösterdikleri halde biyolojik fonksiyonların bir parçası değildir. Diğer uçta, (pek çok biliminsanının görüşüne göre sonuçları epeyce abartılmış görünen) bazı çalışmalar, insan DNA’sının % 80’e varan bir kısmının biyolojik süreçlerde rol oynadığını ileri sürmüştür. Çöp DNA konusunu ele alan Nessa Carey’in yeni kitabından (1) söz etmeden önce, ‘çöp’ materyalin varlığına anlam vermeye çalışan iki farklı görüş açısını kısaca dile getirelim.
‘Yalıtım teorisi’, biyolojik fonksiyonlar açısından hayati önem taşıyan gen denilen nesneleri kromozomun tek bir bölgesinde toplamaktansa onları dağıtık bir şeklide saklamanın daha etkili olduğunu dolayısıyla evrimsel açıdan tercih edilen bir çözüm olarak ortaya çıktığını öne sürmüştür. Böylece çevreden kaynaklanan saldırıların (kozmik radyasyonlar, nükleer emisyonlar, vs.) kromozom yapı ve işlevi üzerine etkisi önemli derecede azaltılmış oluyordu.
İngiliz biyolog Richard Dawkins ise, bu bilmeceye 1970’li yılların ortasında, ‘bencil genler’ bakış açısıyla bir yanıt getirdi:
“Örneğin, organizmalardaki DNA miktarının, bu organizmaları inşa etmek için gereken miktarların ötesinde olduğu anlaşılmıştır: DNA’nın geniş bir kısmı asla proteine çevrilmez. (…) Biyologlar, görünürde fazla olan bu DNA’nın ne gibi faydalı görevleri olabileceği konusunda kafa yormaktadırlar. Bencil genler bakış açısından bakıldığında, herhangi bir paradoks yoktur. DNA’nın gerçek ‘amacı’ sadece hayatta kalmaktır. Fazla DNA’yı açıklamanın en basit yolu, onun bir parazit veya en iyi ihtimalle, diğer DNA tarafından yaratılmış olan hayatta kalma makinelerinde zararsız veya lüzumsuz bir otostop yolcusu olduğunu varsaymaktır.” (2)
Daha sonraları, çöp DNA’nın önemli bir kısmının, kendini kopyalayarak tekrar kromozomun içine yerleşme özelliğine sahip olan (transpozon olarak bilinen) yapılardan oluştuğunun anlaşılmasıyla, Dawkins’in görüşünün daha da anlam kazanmış olduğu düşünülebilir.
Nessa Carey’nin kitabı
“Çöp DNA” (1) adlı son kitabında, Nessa Carey bu ilginç konuyu ayrıntılı olarak ele alıyor ve genomumuzun hâlâ karanlık görünen bu kısmına ışık tutmaya çalışıyor.
Yukarıda maya hücresi ve yuvarlak solucan örneklerini verirken, gen sayısının, bir organizmanın karmaşıklığının göstergesi olmayabileceğinin altını çizdik. Fakat buna karşın, Carey’in yansıttığı görüşe göre, karmaşıklığın, daha ziyade protein kodlamayan DNA miktarıyla bağıntılı olduğu düşünülebilir: daha karmaşık organizmaların daha fazla çöp DNA’ya sahip oldukları görünmektedir (örneğin bakteriler, maya, yuvarlak solucan, meyve sineği, fare ve insan karşılaştırıldığında böyle bir tabloyu ortaya koymak mümkün). İnsan, meyve sineği ve yuvarlak solucan gen sayısı birbirinden çok farklı değil, ama insandaki çöp DNA bu organizmalara kıyasla çok daha fazla.
Nessa Carey kitabında, çöp DNA’nın gerçi doğrudan protein kodlama gibi bir işlevi olamadığını, ancak protein kodlayan genlerimizi etkileyip, birçok hastalıkların ortaya çıkışında rol oynadığını ve hücre içi süreçler üzerine son derece önemli etkileri olduğunu son yılların araştırmalarını yansıtarak açıklıyor.
Örneğin çöp DNA’nın bir parçası olarak görebileceğimiz intronların, bazı hastalıkların (Friedreich ataksisi hastalığında olduğu gibi) ortaya çıkışında çok önemli bir rol oynadığı anlaşılıyor.
Çöp DNA’nın önemli bir kısmı, “serpiştirilmiş tekrarlar” denilen bazı spesifik DNA dizilerinin tekrarlanmasından oluşuyor. DNA’daki bu tekrarlama bölgelerinin, birtakım hücre içi süreçlerde son derece önemli bir rol oynadığı belirlenmiş bulunuyor. Örneğin tekrarlama bölgelerinin, hücre bölünmesindeki “krossing over” denilen olay (kromozomlar arasındaki parça değişimi) üzerine etki edebileceği ve bunun sonucu olarak kromozomda fazladan DNA dizilerinin oluşabileceği ya da bulunması gereken bazı dizilerin de hiç oluşamayacağı ve bu türden anomaliler sonucu, Carcot-Marie-Tooth hastalığı ya da Williams-Beuren sendromu gibi, bazı kalıtsal hastalıkların baş gösterebileceği gözlemlenmiştir.
İlginç olan, sadece uzun (100 baz çifti ya da fazlası) değil, insan genomunun yaklaşık % 3’ünü oluşturan kısa tekrarlar da sorun yaratabilir. Bu tipten tekrarlardaki aksamalar örneğin Frajil X sendromu, Friedreich’s ataksisi veya mytonik distrofi gibi kalıtsal genetik hastalıkların temelinde yatar. Tüm bu hastalıklarda, çöp DNA’daki sadece 3 baz çiftinden oluşan tekrarların gereğinden fazla tekrarlanışı hastalığa yol açar.
Nessa Carey’nin verdiği pek çok örnekten son olarak telomerlere değinelim. TTAGGG altılı baz-çiftlerinin tekrarlanışından meydana gelen telomerler, kromozomların uçlarını oluşturur (ayakkabı bağcığının ucundaki, bağcığın çözülmesini önleyen plastik parçalara benzetebiliriz). Yeni doğan bebekte TTAGGG motifi yaklaşık 10 bin baz-çifti uzunluğunda olur ve organizma yaşlandıkça (hücreler bölündükçe), bu uzunluk azalır. Gerçekte telomer denilen yapı, çöp DNA’dan (ve protein komplekslerinden) oluşur. Telomerlerin inşası, hücre tarafından üretilen bir RNA molekülüne bağlıdır; ancak ilginçtir ki bu RNA, protein kodlamada değil telomerin oluşturulmasında yer alır. Vücudun yaşlanma süreciyle yakından ilintili olan telomerler eğer sağlıklı bir şekilde oluşturulamamışsa, birtakım hastalıklar ortaya çıkabilir (insan telomer sendromu gibi).
Sonuç olarak çöp DNA’nın, atıl ve etkisiz DNA dizilerinden oluşmadığı anlaşılıyor. Onlardan artık gitgide çöp DNA değil de ‘kodlamayan DNA’ (noncoding DNA) şeklinde söz edilmesi, bu anlayışın yaygınlaştığını göstermektedir şüphesiz. Kromozomlarımızın bu ‘karanlık madde’sinin araştırmacıları daha uzun yıllar meşgul edeceği şüphesiz. Hiç beklenmedik sonuçlara hazır olalım!
Dipnotlar
1) Nessa Carey, Junk DNA – A Journey Trough the Dark Matter of the Genome, Icon Book Ltd., London, 2015.
2) Richard Dawkins, The Selfish Gene, Oxford University Press, 1976.
